膀胱癌靶向治疗新突破：黏膜粘附型纳米酶增强光动力疗法的肿瘤选择性穿透与氧合作用

本研究针对膀胱癌(BCa)光动力疗法(PDT)面临的黏膜屏障穿透差、肿瘤靶向性弱及缺氧微环境等关键问题，开发了基于CeO2纳米酶的多功能递送系统ICG@R11-CeO2。通过R11多肽介导的肿瘤靶向与ICG光敏剂的负载，该纳米系统实现了黏膜粘附-穿透双功能特性，并通过催化H2O2产氧缓解肿瘤缺氧，使原位膀胱癌模型完全缓解率达60%，为临床转化提供新策略。

　　

膀胱癌作为泌尿系统第二大常见恶性肿瘤，其中非肌层浸润型占比高达75%，临床标准治疗方案经尿道切除联合膀胱灌注疗法存在78%的高复发率。光动力疗法(PDT)虽展现出治疗潜力，但面临四大技术瓶颈：尿液冲刷导致的药物滞留时间短、黏膜层阻碍药物渗透、肿瘤组织选择性差以及瘤内缺氧制约疗效。这些因素共同导致现有纳米药物难以实现理想的膀胱癌治疗效果。

苏州大学苏州医学院与浙江省人民医院泌尿肾病中心的研究团队在《Journal of Nanobiotechnology》发表创新成果，设计出具有"智能导航"功能的ICG@R11-CeO₂纳米系统。该系统以3-5nm的CeO₂纳米酶为核心，通过表面修饰R11多肽（含11个精氨酸的细胞穿透肽）实现双重功能：既作为肿瘤靶向"定位器"，又通过静电作用负载FDA批准的光敏剂吲哚菁绿(ICG)。这种精巧设计使纳米颗粒在保持+5.33mV适度正电荷的同时，兼具黏膜粘附与穿透能力，突破传统药物"粘得住就穿不透"的悖论。

研究采用三大关键技术：①透射电镜(TEM)与Zeta电位表征纳米结构；②Transwell与半固态黏液模型评估穿透性能；③缺氧探针[Ru(dpp)₃]Cl₂和DCFH-DA检测催化活性与ROS生成。通过构建T24/253J原位膀胱癌模型，结合流式细胞术、共聚焦显微镜(CLSM)和活体成像系统(IVIS)进行多维度评价。

【物理化学特性】TEM显示ICG@R11-CeO₂粒径仅5.08±0.85nm，紫外光谱出现ICG特征峰红移。黏液穿透实验表明其6小时穿透率达41.96%，178.7μm的穿透深度是R11-CeO₂的1.3倍，证实"适度中和"电荷策略的成功。

2 for photodynamic therapy of bladder cancer.(A)The preparation of ICG@R11-CeO₂: Ultrasmall cerium oxide nanoparticles(CeO₂) served as the core, onto which polyarginine polypeptides(R11) was conjugated via EDC/NHS linking.The surface R11 then interacted with negatively charged ICG to improve their adsorption onto the nanoparticle.(B) Intravesical photodynamic therapy: ICG@R11-CeO₂ was both mucoadhesive and mucus-penetrating. After their arrival beneath the mucus, ICG@R11-CeO₂ specifically bound to and penetrated bladder tumor.ICG@R11-CeO₂ converted hydrogen peroxide into oxygen to relieve hypoxic stress in the tumor microenvironment and provide O₂ resource for the ICG-mediated photodynamic therapy'>

【肿瘤靶向与穿透】流式分析显示ICG@R11-CeO₂在膀胱癌细胞(T24/253J)的摄取量是正常尿路上皮细胞(SVHUC-1)的2.1倍。三维肿瘤球(MCSs)实验证实其能深度渗透至瘤体核心，而游离ICG仅分布在边缘。机制研究表明其通过非经典内吞途径进入细胞，并借助光化学内化(PCI)技术实现溶酶体逃逸。

【催化与ROS生成】CeO₂纳米酶将MCSs核心缺氧程度降低8.42倍。808nm激光照射下，ICG@R11-CeO₂产生的活性氧(ROS)是游离ICG的3.52倍，DCF荧光强度增加12.91倍。这种"自供氧"特性有效破解了PDT的缺氧限制。

【治疗效果】原位膀胱癌模型显示ICG@R11-CeO₂精准定位于肿瘤-正常组织交界处。5周期膀胱灌注治疗后，3/5小鼠达到完全缓解，57天无复发，肿瘤抑制率达95.27%。H&E染色证实其对心、肝等主要器官无毒性。

该研究突破性地解决了膀胱癌PDT的四大临床难题：通过R11多肽实现"智能导航"式靶向递送，利用纳米酶催化改善肿瘤缺氧，借助电荷调控平衡黏膜粘附与穿透。特别值得注意的是，ICG@R11-CeO₂在保持ICG临床适用性的同时，将光动力疗效提升近8倍，为膀胱癌灌注治疗提供具有直接转化潜力的新方案。这种"纳米酶增效PDT"的策略，也为其他腔道肿瘤的局部治疗提供了范式参考。