睡眠质量与APOEε4基因交互作用通过血浆蛋白质组学机制影响阿尔茨海默病风险

本研究针对睡眠质量与阿尔茨海默病(AD)风险的关联机制这一科学问题，通过英国生物银行(UKB)和阿尔茨海默病神经影像计划(ADNI)两大队列，结合血浆蛋白质组学分析，首次揭示了APOEε4基因型与睡眠障碍的协同致病效应。研究发现不良睡眠可加速认知衰退和海马萎缩，并通过GDF15介导的神经炎症通路显著增加AD风险，为高危人群的早期干预提供了新靶点。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，其发病机制一直是医学界的研究热点。尽管已知载脂蛋白Eε4(APOEε4)是最强的遗传风险因素，但环境因素的调控作用仍不明确。近年来，睡眠障碍与AD的关联引发广泛关注——临床观察发现约25-66%的AD患者存在睡眠问题，动物实验也证实睡眠剥夺会加速β淀粉样蛋白(Aβ)沉积。然而，流行病学研究却得出矛盾结论：部分显示睡眠问题仅对APOEε4携带者有害，另一些则认为只影响非携带者。这种分歧可能源于既往研究多采用单一睡眠指标，而忽视了睡眠行为的整体性影响。

为解决这一科学难题，青岛大学附属青岛市立医院神经内科联合多所机构的研究团队创新性地构建了睡眠质量综合指数(SQI)，通过英国生物银行(UKB)32万人的横断面数据和ADNI队列1598人的纵向随访，首次系统揭示了睡眠质量与APOEε4的交互作用机制。该研究于2025年发表在《BMC Medicine》期刊，证实不良睡眠会通过激活外周炎症和代谢通路增加AD风险，而APOEε4基因型更会放大这种危害，其中生长分化因子15(GDF15)被鉴定为关键分子桥梁。

研究采用三大关键技术方法：1) 基于UKB的6项睡眠指标和ADNI的神经精神量表(NPI)构建动态SQI；2) 运用线性混合效应模型分析认知衰退速率，Cox比例风险模型评估AD发病风险；3) 通过Olink平台检测2911种血浆蛋白，结合STRING数据库进行通路富集分析。

睡眠质量、APOEε4与认知表现

横断面数据显示，UKB队列中睡眠差者流体智力(FI)降低4.38×10^-5，反应时间(RT)延长1.45×10^-9，这种关联在APOEε4携带者中更显著(β_RT=0.014 vs 0.012)。ADNI纵向分析进一步发现，携带APOEε4的睡眠障碍者每年执行功能(EF)衰退速度快48%(P=3.80×10^-5)，证实基因与环境因素的协同损伤效应。

海马体积的加速萎缩

MRI数据显示，UKB中睡眠差者海马体积缩小0.098SD(P=0.035)，而ADNI队列揭示APOEε4携带者伴有睡眠问题时，海马萎缩速率额外增加33%(P=0.029)。这种特异性萎缩模式提示海马可能是睡眠与基因交互作用的关键靶区。

AD风险的分子机制

血浆蛋白质组学筛选出11个共关联蛋白，功能富集显示其涉及神经炎症和代谢调控通路。尤为重要的是，GDF15在APOEε4携带者中同时关联睡眠障碍(P=3.24×10^-7)和AD风险(P=5.03×10^-8)，网络分析表明其通过胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)受体通路发挥作用。

这项研究首次从人群队列到分子机制层面，完整阐释了睡眠质量通过GDF15等炎症因子与APOEε4协同促发AD的病理过程。不仅为"基因-环境"交互理论提供了直接证据，更提示针对GDF15通路的干预可能成为APOEε4携带者的精准预防策略。未来研究可进一步探索改善睡眠是否能在AD临床前期延缓病理进展，为高危人群开辟非药物干预新途径。