ASXL1突变相关克隆造血与年龄相关疾病的临床证据及分子机制研究

本研究聚焦ASXL1突变相关克隆造血(CH)在年龄相关疾病中的作用机制，通过整合流行病学数据与分子实验，揭示了ASXL1-CH通过先天免疫失调（如IRAK1-TAK1通路激活）促进动脉粥样硬化、肥胖等炎症相关疾病的病理过程。研究人员利用基因敲入小鼠模型（如Asxl1E635Rfs）和人群队列分析，证实ASXL1突变驱动克隆优势并上调IL-6等促炎因子，为靶向干预提供了新思路。该成果发表于《International Journal of Hematology》，为理解CH的系统性影响提供了关键证据。

　　

衰老常伴随心血管疾病、自身免疫病等慢性炎症性疾病，而近年研究发现，造血干细胞中的体细胞突变（如ASXL1、TET2）导致的克隆造血(CH)可能是隐藏的推手。尤其值得注意的是，携带ASXL1突变的克隆造血者尽管没有血液肿瘤，却表现出更高的心血管死亡风险和炎症标志物（如hsCRP）升高。这提示ASXL1-CH不仅是血液癌前病变，更可能是全身性炎症的"导火索"。然而，相比DNMT3A和TET2，ASXL1突变如何通过表观遗传调控和信号通路影响疾病进程，仍是未解之谜。

东京大学（The University of Tokyo）的研究团队通过多维度研究揭示了ASXL1-CH的病理机制。他们首先分析了英国生物银行等大型队列，发现ASXL1突变（如p.G646Wfs*12）占CH突变的第三位，且与吸烟、HIV感染等促炎环境显著相关。为验证机制，团队构建了模拟人类ASXL1^E635Rfs突变的敲入小鼠模型，结合低密度脂蛋白受体敲除（Ldlr^-/-）动脉粥样硬化模型，发现突变造血干细胞具有克隆竞争优势，并驱动巨噬细胞中Toll样受体-NF-κB通路异常激活，导致动脉粥样硬化斑块增大。单细胞测序进一步显示斑块中粒细胞/巨噬细胞亚群扩增，且血清IL-6水平升高。

研究主要采用四种关键技术：1) 人群队列分析（英国生物银行等5.5万人数据）；2) 条件性基因敲入小鼠模型（Vav1-Cre诱导的Asxl1^E635Rfs）；3) 竞争性骨髓移植实验（追踪突变克隆动态）；4) 单细胞RNA测序（分析斑块免疫微环境）。

ASXL1 mutations in clonal hematopoiesis

研究发现ASXL1突变在CH和髓系肿瘤中高度重叠，p.G646Wfs*12占所有突变的42%，其变异等位基因频率(VAF)≥10%时具有临床意义。该突变导致ASXL1蛋白C端截短，丢失植物同源结构域(PHD finger)，影响组蛋白修饰识别。

Clinical characteristics of ASXL1-CH

流行病学数据显示ASXL1-CH与hsCRP升高、中性粒细胞增多显著相关，但与TET2-CH不同，不伴随IL-1β升高。在HIV感染者中，ASXL1突变比例异常增高（16% vs 6%），提示慢性炎症环境促进克隆选择。

Roles of ASXL1 as an epigenetic regulator

野生型ASXL1通过ASXH结构域结合去泛素化酶BAP1，调控H2AK119ub和H3K27me3修饰。突变体则丧失PHD指结构域，导致H3K4me3维持异常，并通过相分离（LLPS）改变基因剪接。

Studies using in vivo models

敲入模型显示，Asxl1^E635Rfs突变体通过IRAK1-TAK1通路增强髓系细胞炎症反应，而IRAK1/4抑制剂可逆转表型。在肥胖模型中，突变克隆在代谢压力下扩增更显著。

这项研究首次阐明ASXL1-CH通过先天免疫失调促进动脉粥样硬化的机制，为开发靶向干预策略（如IRAK抑制剂）奠定基础。值得注意的是，ASXL1突变克隆在促炎环境（如肥胖、吸烟）中表现更强的适应性优势，这解释了其在人群中的疾病关联性。该成果拓展了对CH系统性影响的认识，将表观遗传调控、克隆造血与年龄相关疾病三者联系起来，为精准医学提供了新视角。