外周血单核细胞线粒体功能障碍与轻度认知障碍的关联研究

本研究针对轻度认知障碍(MCI)患者外周血单核细胞(PBMC)的线粒体功能展开深入探索，通过检测ATP水平、呼吸链活性等指标，发现aMCI患者PBMC中ATP水平显著低于健康对照组，且与认知测试表现呈正相关。该研究为阿尔茨海默病(AD)早期诊断提供了可量化的外周生物标志物，发表于《GeroScience》，为神经退行性疾病的能量代谢机制研究开辟了新视角。

　　

随着年龄增长，大脑这个仅占体重2%却消耗20%全身能量的器官，其能量代谢失衡与神经退行性疾病的关系日益受到关注。线粒体作为细胞的"能量工厂"，其功能障碍(MD)被认为是阿尔茨海默病(AD)等疾病的关键病理机制。然而，目前对轻度认知障碍(MCI)——AD的前驱阶段——的外周生物能量特征仍缺乏系统研究。德国吉森大学(Justus-Liebig University, Giessen)与法兰克福大学(Goethe University Frankfurt)的研究团队在《GeroScience》发表的最新研究，首次揭示了外周血单核细胞(PBMC)线粒体功能与MCI认知损害的定量关联。

研究人员采用跨部门观察研究设计，对90名受试者（包括年轻对照组YC、老年对照组OC和MCI患者）进行PBMC线粒体功能检测，结合CERAD神经心理学测试评估认知状态。关键技术包括：1）高分辨率呼吸测量法（Oxygraph-2k）分析呼吸链复合体I-IV活性；2）ATPlite发光法检测细胞ATP水平；3）柠檬酸合酶(CS)活性测定评估线粒体质量；4）APOE基因分型识别AD风险因素。

ATP水平和柠檬酸合酶活性

研究发现MCI组PBMC的ATP含量较老年对照组降低27%（p<0.0006），且与即刻回忆(IR)和语言流畅性测试呈显著正相关（β=0.34）。值得注意的是，作为线粒体质量标志物的CS活性在三组间无差异，提示ATP下降源于功能异常而非线粒体数量减少。

呼吸链复合体功能

MCI组的内源性呼吸显著低于YC和OC组（p<0.0001），但各复合体最大活性仅显示年龄相关下降（YC>OC≈MCI）。这种"基线呼吸受损而储备能力保留"的模式，提示PBMC可能存在代谢重编程。

性别差异

年轻女性PBMC的ATP水平高于男性（p<0.0231），而老年女性在复合体IV活性上保持优势（p<0.0266）。这种性别二态性可能与激素对线粒体的调控有关，为认知障碍的性别差异提供了新解释。

临床关联性

线性回归显示，PBMC的ATP水平可解释11.8%的IR得分变异（R²=0.118）和11.4%的语言流畅性变异，表明外周能量代谢与核心认知域存在显著关联。这种关联在TMT-B执行功能测试中未显现，提示不同认知维度对能量缺乏的敏感性存在差异。

该研究首次证实PBMC线粒体功能障碍可作为MCI的潜在外周标志物，其创新性体现在：1）建立冷冻PBMC生物能量检测标准化流程；2）发现ATP水平与特定认知域损害的定量关系；3）揭示生物能量指标的性别差异。尽管存在样本量限制和未评估淀粉样蛋白状态等局限性，但为AD早期诊断提供了可及性强的检测手段，并为理解神经退行性疾病的"能量危机"理论提供了临床证据。未来研究可结合神经影像和脑脊液标志物，进一步验证外周-中枢能量代谢的关联机制。