综述：Δ133p53α抑制衰老的作用：增强癌症免疫治疗及探索衰老相关疾病的新疗法

这篇综述重点探讨了p53剪接变体Δ133p53α的独特功能——选择性抑制p53介导的细胞衰老（cellular senescence）同时保留基因组稳定性，为癌症免疫治疗（如CAR-T细胞疗法）和衰老相关疾病（如早衰症HGPS、特发性肺纤维化IPF）提供了新策略。通过转基因小鼠模型验证其体内疗效，并探讨了与senolytic药物的协同潜力，为靶向SASP（衰老相关分泌表型）的精准治疗开辟了新路径。

　　

细胞衰老在衰老与疾病中的双重角色

细胞衰老是一种不可逆的细胞增殖停滞状态，在肿瘤抑制中发挥关键作用，但正常细胞的衰老则可能导致器官功能障碍和衰老表型。这种双重效应主要通过衰老相关分泌表型（SASP）介导，涉及细胞因子、趋化因子等分子的释放，由DNA损伤、氧化应激（ROS）或癌基因激活等触发。值得注意的是，衰老在胚胎发育、伤口修复等生理过程中也起重要作用。

Δ133p53α：抑制衰老的天然p53变体

人类TP53基因通过可变剪接产生多种异构体，其中Δ133p53α因缺乏N端转录激活域而表现出独特功能。这种灵长类特有的异构体通过以下机制发挥抗衰老作用：

1. 与全长p53蛋白竞争性结合，抑制p21^WAF1和miR-34a等促衰老基因的转录

2. 通过E2F1上调DNA修复因子RAD51，增强基因组稳定性

3. 在诱导多能干细胞（iPSC）中高表达，维持细胞干性

   与p53完全敲除不同，Δ133p53α选择性保留p53的DNA修复功能，避免了肿瘤发生风险。其在衰老细胞中的降解主要通过分子伴侣介导的选择性自噬（CMA）途径完成。

武装CAR-T细胞的抗衰老改造

在CD8⁺ T细胞研究中发现，Δ133p53α能逆转衰老表型：

• 使CD28^-/CD57⁺衰老T细胞增殖能力提升200%

• 下调PD-1/LAG-3等免疫检查点分子

• 上调干性标志物CD27/CD62L

  基于此开发的Δ133p53α-armored CAR-T细胞在白血病模型中表现突出：

  

  在肿瘤负荷1:10的挑战性条件下，改造组肿瘤清除率显著优于对照组。机制研究发现，这些细胞具有独特的混合代谢状态——糖酵解和氧化磷酸化同时增强，且凋亡相关基因表达降低。

神经保护与抗纤维化的潜在应用

在神经退行性疾病模型中，Δ133p53α通过以下途径发挥保护作用：

• 减少星形胶质细胞分泌IL-6/IL-8等神经毒性SASP因子

• 增加脑源性神经营养因子（BDNF）等保护性物质的分泌

• 缓解β淀粉样蛋白和辐射诱导的衰老

对于特发性肺纤维化（IPF），研究发现：

博来霉素诱导的肺上皮细胞衰老伴随Δ133p53α表达显著下降，这为靶向干预提供了分子基础。

早衰症治疗的突破性发现

在HGPS患者成纤维细胞中，Δ133p53α表达使细胞增殖寿命延长12-20代，同时：

• 减少DNA双链断裂（DSB）积累50%以上

• 降低IL-6/IL-8等促炎因子分泌

• 维持progerin表达但改善下游功能异常

转基因小鼠模型的治疗验证

研发的Δ133p53α转基因小鼠具有重要价值：

该模型与HGPS小鼠杂交后，可系统评估对早衰表型的改善作用。值得注意的是，22月龄诱导表达小鼠未出现自发肿瘤，安全性显著优于p53敲除模型。

未来展望与挑战

当前研究提出了"衰老可塑性"新概念——Δ133p53α可能逆转早期衰老状态，而senolytic药物清除终末衰老细胞，两者联合具有协同潜力。但需注意：

1. SASP抑制可能影响免疫监视功能

2. 需开发器官特异性递送系统（如改良型LNP）

3. 已发现的小分子诱导剂为临床转化提供新工具

   这些发现为衰老相关疾病的精准干预提供了全新范式，其临床应用前景值得期待。