单细胞分辨率解析帕金森病中T细胞代谢重编程：揭示不饱和脂肪酸生物合成与神经炎症的关联

本研究通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术，首次在单细胞水平揭示了帕金森病(PD)患者外周血细胞毒性T细胞(CTLs)特有的不饱和脂肪酸(UFA)生物合成代谢重编程特征。研究发现脂肪酸去饱和酶(FADS1/FADS2/SCD5)介导的代谢重塑与CTLs的IFN-γ应答和细胞粘附功能显著相关，为理解PD神经炎症机制提供了新视角，并为靶向代谢干预提供了潜在靶点。

　　

在老龄化社会背景下，帕金森病(PD)作为第二大神经退行性疾病正日益成为公共卫生挑战。这种以多巴胺能神经元进行性丢失为特征的疾病，其发病机制中免疫系统的异常激活越来越受到关注。特别是外周T细胞通过受损的血脑屏障浸润中枢神经系统，通过产生干扰素γ(IFN-γ)等促炎因子参与神经炎症过程。然而，这些T细胞如何在慢性炎症微环境中维持其活化状态？其独特的代谢特征又如何影响免疫功能？这些问题成为理解PD免疫病理机制的关键。

哈尔滨医科大学附属第一医院的研究团队在《BMC Biology》发表的最新研究中，创新性地从代谢角度揭示了PD相关T细胞的活化机制。研究人员通过对8例PD患者和13例健康对照的外周血单细胞转录组分析，结合代谢通路活性算法，绘制了PD相关T细胞的代谢图谱。研究主要运用了单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术、代谢通路活性评分系统、拟时序分析、转录因子调控网络构建等关键技术方法。

研究结果部分，"Landscape of metabolic gene expression of T-cell subsets at the single-cell level in PD"显示，细胞毒性CD4⁺T细胞(CD4⁺CTLs)在PD患者中比例显著增加，且表现出独特的代谢基因表达模式。通过UMAP降维分析发现，这些细胞倾向于聚集在特定的代谢簇中，提示其具有显著的代谢可塑性。

"Biosynthesis of UFA is the typical metabolic reprogramming in PD-associated CTLs"部分揭示，不饱和脂肪酸(UFA)生物合成成为PD相关CTLs最显著上调的代谢通路。通过比较PD与健康对照的代谢通路活性评分，研究发现UFA生物合成与CTLs的IFN-γ应答和细胞粘附功能呈显著正相关。转录因子分析发现，高UFA评分的CTLs中，IRF1、TBX21等转录因子显著激活，这些因子可调控IFNG、IL10等关键免疫基因的表达。

"Fatty acid desaturases play a key role in PD-associated CTLs' metabolic reprogramming"部分通过拟时序分析发现，脂肪酸去饱和酶基因(FADS1、FADS2、SCD5)的表达随着T细胞分化而逐渐升高。在PD患者中，这些基因在CD4⁺CTLs和CD8⁺CTLs中显著上调，成为驱动代谢重编程的关键分子。

"Fatty acid desaturases are involved in PD-associated CTLs' IFNG response and adhesion"部分进一步证实，高表达FADS2的CD4⁺CTLs中，CCL4等趋化因子显著上调；而高表达SCD5的CD8⁺CTLs中，GZMB和FCGR3A等细胞毒性相关分子明显增加。这些发现提示脂肪酸去饱和酶可能通过调节T细胞的迁移和杀伤功能参与PD病理过程。

这项研究首次在单细胞水平系统描绘了PD相关T细胞的代谢特征，揭示了UFA生物合成与T细胞免疫活化的内在联系。研究发现脂肪酸去饱和酶介导的代谢重塑不仅为T细胞活化提供能量和生物膜成分，还可能通过调节转录因子网络影响免疫功能。这些发现为理解PD的神经炎症机制提供了新视角，提示靶向脂肪酸代谢可能成为干预PD免疫病理的新策略。特别是FADS2和SCD5作为调控T细胞活化的关键节点，有望成为未来免疫代谢治疗的潜在靶点。该研究也为其他神经退行性疾病的免疫代谢研究提供了方法学参考。