基于计算基因组学与进化保守性解析肌萎缩侧索硬化症中SOD1基因易聚集致病突变

来自未知机构的研究人员针对家族性肌萎缩侧索硬化症(fALS)的致病机制，通过多层级计算框架系统评估244种SOD1错义突变，鉴定出79个导致蛋白不稳定的突变，其中8个进化保守区突变(D84N/G73C等)表现出显著聚集倾向，尤其H72Y破坏锌结合域。该研究为理解SOD1功能障碍驱动ALS发病提供新视角，并为靶向易聚集变体的治疗策略奠定基础。

　　

肌萎缩侧索硬化症(ALS)这种致命的神经退行性疾病，如同冷酷的计时沙漏，患者确诊后的中位生存期仅3-5年。尽管病因迷雾重重，但编码铜锌超氧化物歧化酶(Cu/Zn SOD)的SOD1基因突变，已被确认为家族性ALS(fALS)的重要推手——这些突变通过引发蛋白错误折叠和异常聚集，获得神经毒性功能。

研究者们搭建起精密的计算生物学脚手架，对244个SOD1错义突变展开全方位侦查。序列分析三剑客(SIFT、PolyPhen-2、FATHMM)联手结构预测神器(mCSM、PremPS、DynaMut2)，揪出79个破坏蛋白稳定性的"破坏分子"，其中64个被表型预测工具(PhD-SNP、SNPs&GO、MutPred2)盖棺定论为致病突变。

进化长河冲刷出12个高度保守的突变位点，其中8个突变体(D84N、G73C等)在SODA分析中展现出强烈的"抱团倾向"。特别引人注目的是H72Y突变，这个叛变分子直接破坏了维持蛋白结构和催化活性的锌离子结合位点。蛋白质相互作用网络图谱揭示，SOD1通过氧化应激和蛋白稳态调控网络，与ALS发病机制紧密纠缠。

这项研究如同在分子风暴中点亮探照灯，不仅揭示了SOD1突变致病的精确分子指纹，更为靶向易聚集变体的精准医疗策略提供了理论罗盘。计算基因组学的强大解析力，正在为攻克ALS这个神经科学领域的珠穆朗玛峰开辟新路径。