S1P受体调节剂在多发性硬化治疗中的淋巴细胞减少症特征：一项多中心真实世界研究

本研究针对多发性硬化(MS)治疗中S1P受体调节剂（Ozanimod、Siponimod、Ponesimod、Fingolimod）诱导的淋巴细胞减少症进行多中心回顾性分析，首次在真实世界中比较四类药物的淋巴细胞计数差异。研究发现Ozanimod和Ponesimod的淋巴细胞减少程度显著低于Siponimod，为临床个体化用药选择提供重要依据。

　　

多发性硬化(MS)是一种以中枢神经系统炎性脱髓鞘为特征的自身免疫性疾病，其治疗药物中，鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体调节剂通过调控淋巴细胞迁移发挥重要作用。然而这类药物普遍存在诱导淋巴细胞减少的副作用，不同药物间的安全性差异尚不明确。意大利13个MS中心的Giorgia Teresa Maniscalco团队在《Journal of Neurology》发表研究，首次在真实世界中对四种S1P调节剂（Ozanimod、Siponimod、Ponesimod、Fingolimod）的淋巴细胞减少特征进行头对头比较。

研究采用多中心回顾性设计，纳入191例MS患者，通过监测基线(T0)、1个月(T1)、3个月(T3)和6个月(T6)的淋巴细胞计数，按照CTCAE标准分级评估。主要技术方法包括：1）多中心队列构建（意大利13个临床中心）；2）纵向淋巴细胞计数监测；3）ANCOVA协方差分析调整基线混杂因素；4）效应量采用Cohen's d评估。

结果分析

Cohort characteristics

队列中61.3%为女性，平均年龄46.4岁，74.3%为复发缓解型MS(RRMS)。药物分布显示Siponimod组患者年龄较大、病程更长且残疾程度更高（EDSS中位数6.0），反映其用于继发进展型MS(SPMS)的临床实际。

Analysis of mean lymphocyte counts

所有药物均在T1时出现最大淋巴细胞下降。Ozanimod在T1时平均计数(1105/μL)显著高于Siponimod(608/μL,p<0.001)和Fingolimod(751/μL,p<0.001)，这种差异持续至T3。Ponesimod在T6时计数(818/μL)仍显著高于Siponimod(598/μL,p=0.03)。

Analysis of severe lymphopenia

Siponimod在T1时严重淋巴细胞减少（3-4级）发生率显著高于Ponesimod和Ozanimod(p=0.001)。T3时仅Ozanimod与Siponimod差异显著(p=0.001)，而T6时Ponesimod的严重事件最少。值得注意的是，4级淋巴细胞减少仅见于Ozanimod(2.9%)和Siponimod(6.8%)组。

讨论与意义

该研究首次在真实世界中证实：1）选择性S1PR1调节剂Ponesimod的淋巴细胞减少风险最低；2）Siponimod表现出最强的淋巴细胞抑制作用，尤其在治疗早期；3）Ozanimod的安全性特征优于非选择性药物Fingolimod。这些发现为临床决策提供重要依据——对于基线淋巴细胞计数较低或感染风险较高的患者，可优先考虑Ponesimod或Ozanimod。研究同时提示需要针对Siponimod使用者加强早期血液学监测。未来需进一步探索淋巴细胞亚群变化与临床结局的关联，为MS的精准免疫治疗提供新见解。