CREB5通过上调IL13RA2促进基底样乳腺癌肿瘤发生及靶向治疗新策略

本研究针对基底样乳腺癌(BLBC)缺乏有效靶向治疗的临床困境，发现转录因子CREB5在15%的BLBC中过表达且与脑转移密切相关。研究人员通过多组学分析揭示CREB5通过调控KRAS信号通路促进肿瘤干细胞特性，并显著上调细胞表面靶点IL13RA2的表达。该研究为BLBC提供了新的治疗靶点，尤其为IL13RA2 CAR-T细胞疗法在实体瘤中的应用提供了理论依据。

　　

基底样乳腺癌(BLBC)作为三阴性乳腺癌(TNBC)的主要亚型，占所有乳腺癌的15%，因其缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2表达，导致治疗选择有限且预后较差。更令人担忧的是，这类肿瘤具有独特的脑转移倾向，约30-50%的转移性TNBC患者最终会发生脑转移，其中位生存期不足6个月。这种"双重打击"——既缺乏靶向治疗又易发生致命转移——使得BLBC成为乳腺癌研究领域最棘手的难题之一。

明尼苏达大学(University of Minnesota)和约翰霍普金斯大学(Johns Hopkins University)的研究团队将目光投向了一个鲜为人知的转录因子——环磷酸腺苷(cAMP)反应元件结合蛋白5(CREB5)。这个蛋白在发育过程中扮演重要角色，但近年研究发现它在多种癌症中异常活跃。特别是在前列腺癌、结肠癌和卵巢癌中，CREB5似乎与肿瘤转移有着不解之缘。然而，这个"多面手"在乳腺癌尤其是BLBC中的具体作用机制仍是一片空白。

研究人员首先通过TCGA和METABRIC两大乳腺癌数据库展开"人口普查"，发现CREB5在BLBC中的表达量显著高于其他亚型，16%的BLBC存在CREB5基因扩增或过表达。更引人注目的是，高表达CREB5的BLBC患者总生存期明显缩短，风险比(HR)达1.88。当追踪45例乳腺癌脑转移(BCBM)患者的肿瘤样本时，发现56%的BLBC患者在发生脑转移后CREB5表达显著升高，这暗示CREB5可能是BLBC获得转移能力的"帮凶"。

为揭开CREB5的致癌机制，研究团队在MDA-MB-231和HCC1806两种BLBC细胞系中构建了CREB5过表达模型。这些细胞在CREB5"加持"下，增殖速度明显加快，更令人惊讶的是其形成肿瘤球(代表肿瘤干细胞特性)的能力大幅提升。转录组分析显示，CREB5过表达导致数千个基因表达改变，其中KRAS信号通路相关基因集显著富集。这提示CREB5可能通过激活KRAS这条著名的"致癌高速公路"来推动肿瘤恶化。

研究最突破性的发现来自细胞表面蛋白质组分析。CREB5过表达使198个表面蛋白表达量增加，其中IL13RA2、NTM和THSD3个蛋白在两种细胞系中均出现10倍以上的上调。IL13RA2作为白介素13受体α2亚基，正是目前胶质瘤CAR-T治疗的靶点。在BLBC细胞中，CREB5使IL13RA2 mRNA表达暴增100-230倍，蛋白水平也经质谱验证显著升高。临床数据分析显示，62%的BLBC脑转移灶中IL13RA2表达增加，其中43.8%增幅超过100倍，这为靶向治疗提供了绝佳机会。

关键技术方法包括：利用TCGA和METABRIC数据库进行临床数据分析；构建CREB5过表达的BLBC细胞模型；采用3D肿瘤球培养评估肿瘤干细胞特性；RNA测序分析转录组变化；表面蛋白质组学筛选潜在靶点；利用乳腺癌脑转移队列验证临床相关性。

研究结果具体表现为：

1. 临床特征分析：CREB5在BLBC中特异性高表达且与不良预后相关，在脑转移灶中表达进一步升高。

   

2. 表型实验：CREB5促进BLBC细胞增殖和肿瘤球形成，增强肿瘤干细胞特性。

   

3. 机制研究：CREB5调控KRAS信号通路并显著上调IL13RA2等表面靶点表达。

4. 临床转化价值：IL13RA2在BLBC脑转移中高频高表达，与现有CAR-T疗法靶点吻合。

这项研究首次系统阐明了CREB5在BLBC中的致癌机制，不仅发现其通过KRAS通路促进肿瘤干细胞特性，更鉴定出IL13RA2这一可直接靶向的表面分子。考虑到IL13RA2 CAR-T已在胶质瘤中进入临床试验，该发现有望快速转化为BLBC的治疗方案。特别是针对具有脑转移倾向的BLBC患者，这种"老药新用"的策略可能打破目前治疗僵局。研究同时提示，CREB5-IL13RA2轴可能是预测BLBC转移风险的生物标志物，为精准医疗提供新工具。未来研究可进一步探索靶向CREB5转录活性的小分子抑制剂，或开发双靶点CAR-T等组合策略，为攻克这种"最凶险"的乳腺癌亚型带来希望。