机器学习驱动的细胞外基质相关特征在青少年和年轻成人胶质瘤预后预测中的开发与验证

本研究针对青少年和年轻成人（AYAs，15-39岁）胶质瘤患者预后评估标志物匮乏的临床难题，通过整合机器学习算法与多队列验证策略，首次构建了基于1026个细胞外基质（ECM）相关基因的预后特征模型（MLDPS）。该模型在TCGA-GBMLGG、CGGA-693和CGGA-325三个独立队列中展现出优于89个已发表模型的预测性能（C-index达0.828），并能独立预测患者总生存期（OS）。研究同时揭示MLDPS高低分组具有差异化的肿瘤微环境（TME）特征，且低分组患者对PD-1/PD-L1免疫治疗更敏感，为AYAs胶质瘤的精准分层和个体化治疗提供了新工具。

　　

研究背景

胶质瘤作为中枢神经系统（CNS）最常见的恶性肿瘤之一，在青少年和年轻成人（Adolescents and Young Adults, AYAs, 15-39岁）群体中呈现死亡率逐年升高的趋势。尽管WHO CNS5（第五版世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类）已明确成人型和儿童型胶质瘤的分子差异，但AYAs这一特殊年龄段的胶质瘤仍缺乏有效的预后评估工具。更严峻的是，这类患者目前在成人或儿童诊疗中心分别遵循不同治疗指南，这种"年龄断层"式的医疗现状亟需突破。

研究开展

西安交通大学第一附属医院神经外科和脑科学中心的研究团队将目光投向细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）——这个由胶原蛋白、蛋白聚糖等构成的高度动态网络，已知在肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）重塑和癌症进展中起关键作用。研究人员创新性地采用"循环训练-验证"策略，整合TCGA-GBMLGG（n=223）、CGGA-693（n=238）和CGGA-325（n=117）三个AYAs胶质瘤队列，通过65种机器学习算法组合筛选出最优预后模型。

关键技术方法

研究首先通过DESeq2筛选出508个ECM相关差异表达基因（DEGs），经单变量Cox回归鉴定预后相关基因后，采用包含随机生存森林（RSF）、弹性网络（Enet）等10种算法的集成学习框架建模。模型性能通过C-index和ROC曲线评估，免疫浸润分析使用ESTIMATE算法和CIBERSORTx工具，治疗响应预测基于IMvigor210等4个免疫治疗队列。

研究结果

MLDPS的构建与验证

通过比较不同训练队列生成的模型，最终选择CGGA-693训练的Ridge算法模型（含15个ECM基因）作为最优MLDPS。该模型在三队列中均保持C-index>0.8的稳定性能，其预测精度显著超越年龄、IDH突变状态等传统临床指标。

临床关联分析

高MLDPS组与IDH野生型、高级别（WHO III-IV级）和1p/19q非共缺失等不良预后特征显著相关（p<0.05）。分层分析显示，该模型在所有临床亚组（包括不同年龄、性别和分子分型）中均能有效区分预后。

跨癌种应用潜力

除胶质瘤外，MLDPS在肾上腺皮质癌（ACC）、乳腺癌（BRCA）等7种实体瘤中同样展现预后预测价值，但在急性髓系白血病（LAML）中呈现相反趋势，提示ECM在不同肿瘤中的生物学功能存在差异。

机制探索

GSEA分析揭示高MLDPS组富集于NF-κB通路、胶原合成等促瘤进程，而低分组以代谢通路为主。免疫微环境分析显示高分组具有更多髓系来源抑制细胞（MDSCs）和M2型巨噬细胞浸润，这可能是其免疫治疗抵抗的原因。

治疗指导价值

在抗PD-1治疗的胶质母细胞瘤（PRJNA482620队列）和黑色素瘤（GSE78220队列）中，低MLDPS组患者生存期显著延长（p=0.0019），且客观缓解率提高2.3倍。

研究意义

该研究首次构建了针对AYAs胶质瘤的ECM相关预后模型，其创新性体现在：1）采用多队列循环验证策略避免过拟合；2）揭示ECM通过调节TME影响免疫治疗响应的新机制；3）为这一特殊年龄群体提供了超越传统WHO分层的精准医疗工具。未来需通过前瞻性临床试验验证MLDPS的临床应用价值，并深入探究ECM基因如HAPLN1在胶质瘤中的具体作用机制。