靶向N-豆蔻酰转移酶1(NMT-1)的新型抑制剂：基于量子化学与分子动力学的抗癌药物设计

本研究针对N-豆蔻酰转移酶1(NMT-1)在多种癌症中的关键作用，通过虚拟筛选结合DFT计算和500ns分子动力学模拟，发现化合物24289547能稳定结合NMT-1催化位点(Asp184-Asp471)，其MM/GBSA结合自由能达-102.72 kcal/mol，为开发选择性NMT-1抑制剂提供了重要先导化合物。该研究发表于《Scientific Reports》，为基于蛋白质脂化修饰的癌症治疗策略提供了新思路。

　　

在癌症治疗领域，蛋白质翻译后修饰正成为极具潜力的治疗靶点。其中，N-豆蔻酰转移酶1(N-myristoyltransferase 1, NMT-1)因其在多种恶性肿瘤中的过度表达而备受关注。这种酶负责将豆蔻酰基团共价连接到靶蛋白N端的甘氨酸残基上，这种修饰对SRC家族激酶等致癌蛋白的膜定位和功能激活至关重要。据统计，NMT-1在乳腺癌、结肠癌和血液系统恶性肿瘤中异常高表达，与肿瘤生长、转移和治疗抵抗密切相关。然而，由于NMT-1与同工酶NMT-2的高度序列相似性，开发选择性抑制剂面临巨大挑战，现有化合物大多存在亲和力不足或药代动力学特性欠佳等问题。

针对这一难题，Najran University（沙特阿拉伯纳季兰大学）应用医学科学学院临床检验科学系的Mohammed Merae Alshahrani博士领导的研究团队开展了一项创新性研究。研究人员采用多尺度计算生物学方法，从99,288个化合物中筛选出能特异性抑制NMT-1的小分子，相关成果发表在《Scientific Reports》期刊。这项研究不仅发现了具有临床应用潜力的先导化合物，还通过长达500纳秒的分子动力学模拟揭示了抑制剂-酶复合物的动态稳定性机制。

研究团队主要运用了四大关键技术：(1)基于MTiOpenScreen Diverse-lib数据库的结构虚拟筛选；(2)B3LYP/cc-pVDZ水平的密度泛函理论(DFT)计算；(3)三重复500纳秒分子动力学(MD)模拟；(4)MM/GBSA结合自由能计算。这些方法的组合应用确保了从电子结构到宏观动力学的多尺度药物特性评价。

虚拟筛选与量子化学分析

通过对99,288个化合物的虚拟筛选，研究人员鉴定出四个高亲和力候选分子（Diverse-lib ID：17506136、103050917、24289547和24314423），其对接得分介于-11.5至-11.2 kcal/mol之间。DFT计算显示化合物24289547（Divcomp_3）具有最小的HOMO-LUMO能隙(3.516 eV)，表明其优异的电子转移特性。分子轨道分析揭示该化合物的电子离域模式特别适合与酶活性中心发生相互作用。

分子相互作用与动态稳定性

重对接实验证实所有候选化合物都能与NMT-1催化三联体(Asp184、Asp471、His298)形成稳定相互作用。其中Divcomp_3展现出最持久的氢键网络（平均1.96±0.40个氢键），并与Phe188、Tyr296等关键残基产生强疏水接触。500纳秒MD模拟显示该复合物的蛋白骨架RMSD稳定在1.8?左右，配体RMSD维持在4.0-4.8?，远优于参照化合物。

结合自由能与构象分析

MM/GBSA计算表明Divcomp_3的总结合自由能(-102.72±23.73 kcal/mol)显著优于参照分子(-68.37±25.39 kcal/mol)。其结合优势主要来源于强大的范德华相互作用(-106.04±4.63 kcal/mol)和静电贡献(-50.59±9.46 kcal/mol)。自由能景观(FEL)分析显示该复合物收敛于单一深能阱(0.9 kcal/mol)，而主成分分析(PCA)则呈现高度紧凑的构象分布，证实了超常的 thermodynamic稳定性。

这项研究通过整合计算化学与分子模拟技术，首次系统评价了NMT-1抑制剂的电子特性与动态结合机制。特别值得关注的是，Divcomp_3对NMT-1/NMT-2表现出显著的选择性（对接得分-11.3 vs. -9.0 kcal/mol），这为开发亚型特异性抑制剂提供了关键线索。从转化医学角度看，该化合物通过阻断NMT-1介导的豆蔻酰化修饰，可同时干扰SRC激酶活性和mTORC1信号通路，具有多靶点抗癌潜力。研究人员强调，这项工作的创新性不仅在于发现先导化合物，更重要的是建立了从电子结构到蛋白质动态的全链条药物设计范式，为基于蛋白质脂化修饰的精准抗癌策略开辟了新途径。