蓝氏贾第虫通过稳定HIF-1α诱导肠上皮细胞糖酵解重编程的机制研究

本研究揭示了蓝氏贾第虫(Giardia duodenalis)感染通过稳定缺氧诱导因子HIF-1α触发肠上皮细胞糖酵解重编程的新机制。研究人员采用Caco-2细胞模型，结合缺氧培养、蛋白质印迹和代谢组学技术，发现该寄生虫在常氧条件下即可诱导HIF-1α蛋白稳定，上调VEGFA、HK2等靶基因表达，改变葡萄糖-6-磷酸等代谢物水平，为理解寄生虫致病机制提供了新视角。

　　

在人类与微生物的永恒博弈中，肠道寄生虫蓝氏贾第虫(Giardia duodenalis)始终是个难解的谜题。这种全球流行的水源性寄生虫每年导致数亿感染病例，其引发的腹泻和吸收不良综合征在发展中国家尤为严重。尽管已知该寄生虫会破坏肠道屏障功能，但关于其如何劫持宿主细胞能量代谢的分子机制始终笼罩在迷雾中。加拿大卡尔加里大学(University of Calgary)与爱尔兰都柏林大学(University College Dublin)的联合研究团队在《Scientific Reports》发表的重要研究，首次揭示了这种微小寄生虫通过操控宿主细胞的氧感知系统引发代谢紊乱的精妙策略。

研究人员采用多组学联用技术，通过RT-qPCR检测HIF-1α靶基因表达，蛋白质印迹分析HIF-1α和HK2蛋白水平，结合LC-MS代谢组学定量糖酵解中间产物。非分化Caco-2细胞与GS/M株贾第虫共培养后，分别在常氧(21% O₂)和低氧(1% O₂)条件下培养1.5-24小时，系统评估了宿主细胞的缺氧响应特征。

蓝氏贾第虫驱动常氧条件下肠上皮细胞HIF-1α稳定

研究发现寄生虫在常氧条件下即可时间依赖性增加HIF-1α蛋白表达，4.5小时达到峰值，但24小时后消失。低氧感染虽未进一步增加HIF-1α稳定，但提示寄生虫可能通过抑制脯氨酰羟化酶(PHDs)活性模拟缺氧状态。

上调细胞应激相关HIF-1靶基因

常氧感染4.5小时时，血管内皮生长因子VEGFA表达激增5.9倍，显著高于低氧组的1.7倍。自噬调节基因ANKRD37在常氧感染早期即呈现上调趋势，而细胞周期调控基因GADD45A则呈现双相表达模式，反映寄生虫对宿主细胞应激响应的精细调控。

激活糖酵解通路

己糖激酶HK2和乳酸脱氢酶LDHA基因表达显著增加，伴随葡萄糖-6-磷酸(G6P)积累和丙酮酸/乳酸比值改变。代谢组学数据显示4.5小时时细胞内乳酸水平显著升高，但24小时后糖酵解中间产物二羟丙酮磷酸(DHAP)等出现下降，表明代谢重编程具有时间依赖性。

这项研究首次阐明蓝氏贾第虫通过"缺氧拟态"策略劫持宿主细胞能量代谢的完整机制：在常氧条件下稳定HIF-1α，上调应激和糖酵解基因，重编程碳代谢流向乳酸生成。这种独特的宿主-寄生虫互作模式不仅解释了贾第虫病的部分病理特征，也为开发靶向HIF通路的抗寄生虫疗法提供了理论依据。值得注意的是，代谢变化在24小时后趋于正常，提示寄生虫可能通过短暂代谢重构为自身创造有利生态位。未来研究需在类器官等更接近生理的模型中验证这些发现，并探索不同基因群(Assemblage)贾第虫株的代谢调控差异。