索拉非尼通过ERK信号通路增强Th9细胞抗肿瘤效应治疗肺癌转移的研究

本研究针对肺癌转移治疗难题，创新性地发现多靶点激酶抑制剂索拉非尼(Sora)可通过激活ERK信号通路显著提升辅助性T细胞9(Th9)的体外分化效率。温州医科大学附属象山医院等团队证实，经Sora处理的Th9细胞能重塑肿瘤免疫微环境，在乳腺癌和骨肉瘤肺转移模型中展现出优于传统Th1/Th17细胞的治疗效果，为过继性细胞疗法(ACT)提供了新策略。

　　

肺癌转移作为临床最常见的恶性肿瘤转移部位之一，其治疗选择有限且效果不尽如人意。尽管过继性细胞疗法(ACT)在黑色素瘤等实体瘤中取得成效，但传统依赖CD8⁺细胞毒性T细胞的策略面临持久性不足等问题。近年来，分泌IL-9的辅助性T细胞9(Th9)因其独特的抗肿瘤特性备受关注——不仅能直接杀伤肿瘤细胞，还可通过招募炎性单核细胞等机制清除抗原丢失变异株，在动物模型中显示出优于Th1和Th17细胞的治疗效果。然而，如何大规模体外扩增Th9细胞仍是制约其临床转化的关键瓶颈。

温州医科大学附属象山医院联合杭州第一人民医院等机构的研究团队在《Scientific Reports》发表的重要研究中，发现抗肿瘤药物索拉非尼(Sora)可显著增强Th9细胞的体外分化效率。这项研究创新性地将多靶点激酶抑制剂与免疫细胞疗法相结合，通过系统实验证实：Sora通过激活ERK（细胞外信号调节激酶）信号通路而非改变PU.1、IRF4等关键转录因子表达的方式，使Th9细胞分化效率呈剂量依赖性提升。RNA-seq分析显示，Sora处理的Th9细胞中375个基因显著上调，包括MAPK、PI3K-AKT等重要信号通路相关基因。更重要的是，在4T1-OVA乳腺癌和K7M2-OVA骨肉瘤肺转移模型中，经Sora处理的Th9细胞展现出更强的肿瘤抑制能力，其机制与重塑肿瘤免疫微环境、增加CD4⁺/CD8⁺T细胞浸润同时减少髓源性抑制细胞(MDSCs)密切相关。

研究人员主要采用以下关键技术：①磁珠分选C57BL/6J小鼠CD4⁺T细胞进行体外Th9极化培养；②流式细胞术检测IL-9⁺细胞比例；③全转录组RNA测序(RNA-seq)分析基因表达谱；④ERK抑制剂U0126和siRNA基因沉默验证关键通路；⑤建立4T1-OVA和K7M2-OVA肺转移模型评估治疗效果；⑥多色流式分析肿瘤浸润淋巴细胞亚群。

研究结果部分的重要发现包括：

【Sora促进Th9细胞体外分化】在TGF-β1和IL-4诱导条件下，2μM Sora使IL-9⁺CD4⁺T细胞比例提高约3倍（P<0.001），IL-9分泌量显著增加，且不引起Th1/Th2/Th17相关标志物表达变化。

【ERK信号通路的关键作用】磷酸化蛋白检测显示Sora特异性激活ERK而非AKT或STAT6通路。使用MEK1/2抑制剂U0126或ERK siRNA均能完全阻断Sora的促分化效应。

【显著的抗转移效果】在肺转移模型中，Sora处理的Th9细胞使4T1-OVA肿瘤负荷降低68%（P<0.01），小鼠中位生存期延长40%，且该效果在K7M2-OVA模型中得以重复验证。

【免疫微环境重塑】Sora-Th9细胞显著增加肺组织CD45⁺白细胞浸润（+215%，P<0.001），CD8⁺T细胞比例提升2.3倍，同时使MDSCs减少54%。

该研究首次揭示索拉非尼可通过ERK依赖的方式优化Th9细胞疗法，解决了过继性免疫治疗中效应细胞体外扩增效率低下的核心问题。特别值得注意的是，Sora作为已获批的临床药物，其与免疫疗法的联合策略具有显著的转化医学价值。研究提出的"药物-免疫细胞协同"模式，不仅为肺癌转移治疗提供了新思路，也为其他实体瘤的免疫治疗组合策略开发提供了重要参考。未来研究可进一步探索Sora处理对Th9细胞表观遗传特征的影响，以及该疗法与PD-1抑制剂等免疫检查点阻断剂的协同效应。