紫杉醇联合雷莫芦单抗在纳武利尤单抗经治晚期胃癌中的疗效与安全性：一项多中心真实世界研究

本研究针对纳武利尤单抗联合化疗一线治疗失败的晚期胃癌(AGC)患者，首次通过真实世界数据评估了紫杉醇类(PTX/nab-PTX)联合血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)抑制剂雷莫芦单抗(RAM)作为二线治疗的疗效与安全性。研究证实该方案中位无进展生存期(PFS)达3.7个月，中位总生存期(OS)达8.9个月，疾病控制率(DCR)达70%，且不良事件谱与RAINBOW试验相似。特别发现腹水是OS的独立不良预后因素，为免疫治疗失败后的精准治疗决策提供了重要依据。

　　

在全球癌症负担排名中，胃癌始终保持着令人忧心的第六位，每年导致约66万人死亡。尽管化疗仍是不可切除晚期胃癌(AGC)的标准治疗，但近年来随着免疫检查点抑制剂(ICIs)的加入，一线治疗方案正在发生革命性变化。然而当纳武利尤单抗(nivolumab)联合化疗的一线方案失败后，临床医生面临着关键抉择：究竟何种二线方案能为这些特殊患者群体带来生存获益？这个问题的答案不仅关乎治疗决策，更牵动着无数胃癌患者的生命希望。

日本兵库县神户市医疗中心综合医院（Kobe City Medical Center General Hospital）与大阪府枚方市关西医科大学医院（Kansai Medical University Hospital）的研究团队开展了一项开创性研究。他们收集了51例接受过纳武利尤单抗联合化疗后进展的AGC患者数据，评估紫杉醇(PTX)或其纳米白蛋白结合型(nab-PTX)联合血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)抑制剂雷莫芦单抗(RAM)的疗效与安全性。这项重要成果发表在《Scientific Reports》上，为免疫治疗时代的胃癌二线治疗提供了首个真实世界证据。

研究采用多中心回顾性设计，主要技术方法包括：1)从四家医疗机构收集符合标准的患者电子病历数据；2)采用RECIST 1.1标准评估肿瘤反应；3)通过CT扫描定量评估腹水分级；4)使用Kaplan-Meier法计算生存期；5)采用Cox回归模型进行多因素分析。研究队列中80%接受PTX+RAM，20%接受nab-PTX+RAM，中位随访6.1个月。

患者特征

研究纳入的患者中位年龄70岁，59%为男性，89%体力状态评分(PS)0-1分。值得注意的是，49%存在腹水，59%有腹膜播散，这些特征提示该人群预后较差。与历史数据相比，该研究纳入了更多晚期病例，包括12% PS≥2的患者，更贴近真实世界临床情境。

疗效结果

在可测量病灶患者中，总体缓解率(ORR)达21%，疾病控制率(DCR)达70%。中位无进展生存期(PFS)为3.7个月，中位总生存期(OS)为8.9个月，与经典RAINBOW试验结果(ORR 28%，PFS 4.4个月，OS 9.6个月)相近。特别值得注意的是，nab-PTX+RAM组虽ORR为0%，但DCR达80%，PFS与OS与PTX组无统计学差异(4.5 vs 3.3个月，p=0.5303；7.6 vs 9.1个月，p=0.9797)。

安全性特征

≥3级主要不良事件包括中性粒细胞减少(41%)、贫血(10%)、发热性中性粒细胞减少(8%)等，与已知安全性谱一致。nab-PTX组中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少有升高趋势(60% vs 37%，20% vs 5%)，但其他不良事件无显著差异。

关键发现：腹水的预后价值

多因素分析揭示，腹水是OS的独立不良预后因素(HR=2.65，95%CI 1.15-6.12，p=0.0226)。存在腹水患者中位OS仅6.9个月，显著短于无腹水患者的10.0个月(p=0.0284)。进一步分析显示，大量腹水患者预后更差(PFS 2.3 vs 3.2个月，OS 6.2 vs 6.9个月)。这可能与腹水患者多伴有广泛转移(81%存在≥2个器官转移)和更高比例的腹膜播散(77%)有关。

这项研究具有多重重要意义：首先，它首次证实紫杉类联合RAM在ICI经治AGC患者中的可行性，为临床实践填补了关键证据空白；其次，研究明确了腹水的预后价值，为个体化治疗决策提供了客观依据；再者，研究证实nab-PTX+RAM方案在此特殊人群中的可行性，为不能耐受传统PTX的患者提供了替代选择。值得注意的是，47%患者起始即需减量使用紫杉类，提示这类患者更需要精细化的剂量管理。

研究的局限性包括样本量较小、回顾性设计导致的潜在偏倚，以及缺乏生物标志物分析。未来需要更大规模的前瞻性研究验证这些发现，并探索能够预测治疗反应的分子特征。从临床转化角度看，这项研究为制定ICI失败后的治疗策略提供了重要参考，特别是对伴有腹水的患者，可能需要更积极的综合治疗或早期转入临床试验。