抗氧化剂BHT通过抑制Hedgehog通路诱发斑马鱼脊髓缺陷和脊柱侧弯的机制研究

本研究揭示了常用抗氧化剂BHT（Butylated Hydroxytoluene）通过抑制Hedgehog（Hh）信号通路导致斑马鱼脊髓发育异常和脊柱侧弯的分子机制。研究人员通过剂量效应实验、转基因模型和分子对接技术，证实BHT通过结合SuFu蛋白抑制Shh-Gli1-Smo信号轴，导致脊髓底板功能紊乱和体轴弯曲。该发现为环境污染物诱发脊柱畸形的病理机制提供了新见解，对化学品安全评估具有重要警示意义。

　　

在食品、化妆品和塑料制品中广泛使用的抗氧化剂BHT（Butylated Hydroxytoluene），其环境残留和生物累积性日益引发安全担忧。尽管已有研究报道BHT会导致斑马鱼幼体出现体轴弯曲等发育异常，但其具体作用机制尚不明确。井冈山大学附属医院江西省器官发育与表观遗传学重点实验室的研究团队在《Scientific Reports》发表的研究，首次揭示了BHT通过干扰Hedgehog（Hh）信号通路诱发脊髓缺陷的分子机制。

研究人员采用斑马鱼胚胎暴露实验结合多种转基因品系（Tg(-2.4shha:GFP)、Tg(olig2:DsRed)等），通过行为学分析、免疫荧光染色和qPCR技术，系统评估了BHT对神经发育的影响。分子对接模拟和药理学挽救实验进一步验证了关键靶点。

急性毒性实验显示剂量依赖性畸形

3-7 mg/L BHT暴露导致斑马鱼幼体出现97°±12°的体轴弯曲，伴随心率减缓、孵化延迟和体长缩短。脊髓中央管结构出现表面粗糙、腔隙扩张等异常，

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运动行为与微管结构异常

高浓度BHT组幼体游动距离减少53%，出现螺旋式游动等异常模式。α-tubulin免疫荧光显示脊髓微管束增厚紊乱，

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Hh通路关键基因表达失调

分子对接发现BHT以-7.9 kcal/mol结合力与SuFu蛋白的TRP341/PHE157位点相互作用。qPCR显示Shha、Gli1表达下调2.1-3.3倍，而SuFu上调1.8倍，导致脊髓底板Urp1、foxj1a等标志基因异常表达。

药理学挽救验证机制

使用Hh通路激动剂SAG（Smoothened agonist）共处理后，体轴弯曲角度恢复67%，Shh信号梯度重建，

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该研究首次建立BHT-Hh通路-脊柱畸形之间的因果关系，为环境污染物诱发特发性脊柱侧弯（Idiopathic Scoliosis, IS）提供了分子层面的解释。尽管实验浓度（3-7 mg/L）高于环境残留水平（0.019-3.9 mg/kg），但证实了BHT具有干扰脊椎发育的生物学活性。研究提示需重新评估BHT类抗氧化剂的安全阈值，并为脊柱畸形的环境病因学研究提供了新思路。