基于网络路径分析揭示HPV阳性和阴性头颈癌肿瘤异质性的关键基因及其治疗靶点

本研究针对头颈鳞状细胞癌(HNSCC)中HPV阳性和阴性亚型存在的显著肿瘤异质性，采用网络分析工具PathExt对TCGA数据库中501例样本进行系统研究。研究人员通过识别调控全局转录变化的核心基因（Central genes），发现其比差异表达基因(DEGs)更能反映疾病机制，揭示了亚型特异的免疫代谢特征（HPV+）和肽类信号通路（HPV-），并筛选出JUN、EGFR等10个潜在治疗靶点及对应药物。该研究为HNSCC精准分型治疗提供了新思路。

　　

头颈鳞状细胞癌(HNSCC)作为全球第七大高发癌症，每年造成45万人死亡，其治疗面临巨大挑战。尤其引人关注的是，HPV感染状态将HNSCC分为预后截然不同的两种亚型：HPV阳性患者对治疗敏感，而占病例75%的HPV阴性患者疗效较差。这种差异背后隐藏着复杂的肿瘤异质性，传统基于差异表达基因(DEGs)的研究方法难以捕捉驱动全局转录变化的关键调控因子。

为解决这一难题，研究人员开发了网络分析工具PathExt，通过对TCGA-HNSCC队列中64例HPV阳性和437例HPV阴性样本的系统分析，首次从网络路径活性角度揭示了亚型特异的分子特征。研究发现，PathExt识别的核心基因(Central genes)不仅能更准确地反映疾病机制，还能区分出HPV阳性组特有的免疫-代谢特征和HPV阴性组突出的肽类信号通路，这些发现为理解HNSCC异质性提供了全新视角。该成果发表于《Scientific Reports》期刊。

研究主要采用四项关键技术：1) 基于Loess回归的节点权重计算方法，消除基因表达量对网络分析的干扰；2) 200次迭代的蛋白质互作网络(PPI)路径活性分析；3) 单细胞转录组数据验证基因表达模式；4) 机器学习模型评估生物标志物预测效能。所有分析均基于TCGA和GEO公开数据集。

PathExt反映HNSCC亚型特异性生物学特征

研究发现HPV阳性组核心基因富集于T细胞激活、miRNA代谢等免疫相关通路，而HPV阴性组集中于肽基丝氨酸磷酸化等信号过程。相比之下，DEGs在两亚型中均主要显示抗菌防御反应等共性特征，凸显PathExt在识别亚型特异机制方面的优势。

关键基因的临床相关性验证

核心基因显著富集于HNSCC驱动基因库（OR=30），包含TP53、EGFR等已知靶点。癌症特征分析显示HPV阳性组核心基因关联PI3K-AKT-mTOR信号，而HPV阴性组富集MAPK等通路。单细胞分析证实核心基因在各类细胞中表达显著高于预期，而DEGs普遍低于预期。

治疗靶点预测与药物筛选

通过PPI网络鉴定出JUN、SRC等10个枢纽基因，其中5个为两亚型共有。CMap数据库预测砷 trioxide等药物可能靶向这些基因，DGIdb分析揭示TP53存在452种已知药物相互作用，为临床转化提供资源。

机器学习模型构建

基于核心基因的SVM模型在预测西妥昔单抗治疗响应者时AUROC达0.74，显著优于DEGs模型(AUROC=0.52)，显示其临床应用潜力。

这项研究开创性地将网络路径分析应用于HNSCC分子分型，证实核心基因比传统DEGs更能揭示肿瘤异质性本质。特别重要的是，研究发现HPV阳性肿瘤的免疫特征与HPV阴性肿瘤的信号通路激活存在根本差异，这为开发亚型特异性疗法提供了理论依据。虽然当前研究存在样本来源单一等局限，但提出的PathExt框架可扩展应用于其他癌症的分子分型研究。该成果不仅推进了对HNSCC发病机制的理解，更为精准医学时代的个体化治疗策略开发提供了新范式。