年龄与接种方案对灭活SARS-CoV-2疫苗体液和细胞免疫应答的影响机制研究

本研究针对老年人群对COVID-19疫苗免疫应答减弱的临床难题，由智利天主教大学Millennium免疫与免疫治疗研究所团队开展。通过比较0-28天与0-14天两种接种间隔下四剂CoronaVac疫苗在青年（18-59岁）与老年（≥60岁）人群中的免疫特征，发现尽管CD4+/CD8+ T细胞应答无年龄差异，但老年组中和抗体（nAb）水平显著降低且CD8+ TEMRA（终末分化效应记忆T细胞）比例升高。研究为优化老年人群疫苗接种策略提供了关键证据。

　　

随着COVID-19大流行进入常态化防控阶段，疫苗保护效力的持久性成为核心科学问题。老年人群作为感染高危群体，其免疫系统衰老（Immunosenescence）和慢性病高发状态可能导致疫苗应答减弱，但灭活疫苗在此人群中的免疫特征尚未系统阐明。更棘手的是，接种间隔等方案因素如何影响老年免疫应答，直接关系到全球数亿老年人的健康防护策略。

智利天主教大学（Pontificia Universidad Católica de Chile）Millennium免疫与免疫治疗研究所团队在《iScience》发表的重要研究，通过随机对照试验揭示了年龄与接种方案对CoronaVac疫苗免疫特征的调控机制。研究团队采用多中心随机分组设计，对2,302名受试者（含686名≥60岁老年人）分别实施0-28天或0-14天接种间隔方案，运用ELISPOT检测IFN-γ分泌、流式细胞术分析T细胞活化标志物（AIM⁺）和记忆亚群、以及传统（cVNT）与替代（sVNT）病毒中和试验等关键技术，系统评估了四剂疫苗接种后的免疫特征。

CD4⁺ T细胞应答跨越年龄屏障

通过CD137/OX40双标记检测抗原特异性CD4⁺ T细胞（AIM⁺CD4⁺），发现青年与老年组在两种接种方案下应答强度相当。但有趣的是，0-28方案在青年组诱导更高水平的S蛋白特异性T细胞（p<0.05），而老年组则保持稳定的应答能力。

CD8⁺ T细胞应答的年龄异质性

虽然CD69/CD137双阳性CD8⁺ T细胞频率无年龄差异，但记忆亚群分析揭示老年组存在显著更高的终末分化效应记忆T细胞（TEMRA）比例（p<0.01），尤其在0-28方案中针对病毒非S蛋白抗原的应答更为明显。

体液免疫的年龄依赖性衰减

中和抗体检测显示老年组在两种方案下均表现显著劣势：0-28方案第三剂后青年组GMT（几何平均滴度）为187 IU/mL，而老年组仅达89 IU/mL（p<0.001）；0-14方案第四剂后12周，老年组抗体水平较青年组降低2.3倍（p<0.01）。

记忆T细胞格局的年龄分化

流式分析发现老年组初始T细胞（T_N）比例显著降低，而T_CM（中央记忆）在青年组0-28方案中表现突出。特别值得注意的是，老年组CD8⁺ TEMRA细胞对非S蛋白抗原的应答强度比青年组高40%（p<0.05），提示可能存在交叉免疫记忆。

这项研究首次系统揭示了灭活疫苗在老年人群中的免疫应答特征：虽然T细胞应答得以保留，但体液免疫的年龄相关性衰减和CD8⁺ T细胞的终末分化倾向，解释了老年群体突破性感染风险增加的免疫学基础。更关键的是，研究证实延长接种间隔（0-28方案）能显著提升青年人群的免疫应答，但对老年人群改善有限，这一发现为制定年龄差异化的疫苗接种策略提供了直接证据。该成果不仅对COVID-19防控具有现实指导意义，也为老年免疫学研究建立了重要范式。