靶向RAGE的纳米氧化铈簇通过调控小胶质细胞活性和减少β-淀粉样蛋白沉积治疗阿尔茨海默病

本研究针对阿尔茨海默病(AD)中β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积和神经炎症恶性循环的临床治疗困境，开发了具有RAGE靶向的多功能氧化铈纳米簇(T-CeNP)。该纳米材料能穿透血脑屏障(BBB)，通过清除活性氧(ROS)、抑制小胶质细胞过度活化、阻断Aβ聚集并促进其清除，显著改善5XFAD模型小鼠的认知功能，为AD治疗提供了新型纳米药物策略。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，其治疗面临两大困境：一是血脑屏障阻碍药物递送，二是单一靶点治疗策略效果有限。尽管Aβ假说和tau假说主导研究数十年，但临床数据显示仅清除Aβ或tau蛋白难以有效遏制疾病进展。近年研究发现，小胶质细胞(Microglia)功能障碍导致的神经炎症微环境恶化，与Aβ沉积形成恶性循环，成为AD进展的关键推手。南卡罗来纳大学医学院(University of South Carolina)的研究团队在《Cell Biomaterials》发表创新成果，通过设计RAGE受体靶向的氧化铈纳米簇(T-CeNP)，同步实现Aβ清除和小胶质细胞功能调控，为AD治疗提供了多靶点协同干预的新范式。

研究采用三项关键技术：1) 乳化法制备负载超小氧化铈纳米颗粒(CeNP)的PLGA纳米簇，通过表面修饰CKLVFFAED肽实现RAGE靶向；2) 建立hCMEC/D3细胞血脑屏障模型评估纳米颗粒穿透效率；3) 采用5XFAD转基因小鼠模型，通过Morris水迷宫和筑巢行为测试评估认知功能改善。

研究结果：

1. 纳米材料构建与表征

   通过TEM证实成功制备粒径约143nm的球形T-CeNP，其保持CeNP固有的超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)模拟活性。体外实验显示，T-CeNP能有效清除H₂O₂诱导的ROS，抑制脂多糖(LPS)激活的小胶质细胞分泌TNF-α等促炎因子。

1. 血脑屏障穿透机制

   免疫荧光显示AD小鼠脑内RAGE表达显著升高。T-CeNP通过RAGE介导的转胞吞作用，在AD模型脑部蓄积量较正常小鼠提高3倍以上，且具有6.38小时的长循环半衰期。

2. Aβ调控作用

   ThT实验证实T-CeNP能抑制Aβ纤维形成，其表面靶向肽可与Aβ寡聚体结合形成大尺寸复合物，促进小胶质细胞吞噬。溶酶体追踪显示这些复合物被有效降解。

3. 神经保护效应

   在5XFAD模型中，T-CeNP治疗8周后：海马区Aβ斑块减少42%；小胶质细胞标志物IBA-1表达下降35%；氧化应激标记物8-OHG降低28%；神经元密度恢复至正常组的89%。Morris水迷宫测试显示治疗组空间记忆显著改善。

讨论与意义：

该研究突破性地将纳米酶治疗与靶向递送相结合，T-CeNP的三大创新点在于：1) 利用AD病理下BBB高表达的RAGE实现脑靶向；2) CeNP的持续抗氧化作用打破神经炎症-Aβ沉积恶性循环；3) 靶向肽同时介导Aβ清除和小胶质细胞功能重塑。相比单抗药物，这种"纳米伴侣"策略能同步干预AD多个病理环节，且未观察到类似ARIA的副作用。研究为神经退行性疾病的纳米药物设计提供了范式，其靶向-清除-调控的多功能平台也可拓展应用于帕金森病等其它蛋白构象疾病。