综述：宿主内在和外在因素调节对结核分枝杆菌感染、再感染和非典型疫苗接种途径的免疫力

这篇综述深入探讨了结核病(TB)免疫的异质性特征，提出了结核肉芽肿是一个"准稳态系统"的创新概念，强调保护性免疫依赖于促炎和抗炎细胞表型的平衡。文章系统分析了自然感染和疫苗诱导免疫的差异，特别关注CD4+ T细胞在调节肉芽肿炎症微环境中的核心作用，为新型结核疫苗开发提供了重要理论依据。

　　

结核病免疫的复杂图景

结核病(TB)作为人类最古老的传染病之一，其病原体结核分枝杆菌(Mtb)与人类共同进化了数千年。尽管现代医学取得了显著进展，TB仍然是全球重大公共卫生威胁，每年导致约150万人死亡。这种持续性威胁很大程度上源于TB疾病状态和结局的高度异质性，使得诊断、监测和治疗都面临巨大挑战。

结核肉芽肿：准稳态系统的全新认知

最新研究提出了一个创新性理论框架：将结核肉芽肿视为一个准稳态系统。这一概念认为，肉芽肿具有一个理想的"设定点"，代表着宿主细胞组成和效应功能的平衡状态，既能控制或杀灭Mtb，又能减轻炎症后遗症。这种准稳态特性体现在：即使在潜伏感染(LTBI)情况下，患者肺功能仍能保持相对正常运作，表明系统达到了某种平衡状态。

设定点的调节受到多种因素影响，包括抗生素治疗、抗原持久性、宿主遗传因素(如先天性免疫缺陷)、合并感染(如HIV)、生物性别、病原体特性(如菌株毒力)、疫苗接种状况以及非结核分枝杆菌(NTM)暴露等。这些因素通过改变肉芽肿内的细胞组成(髓系细胞、淋巴细胞等)和炎症程序(1型和2型免疫)，共同调节这一微环境的平衡状态。

自然免疫与再感染的实证观察

历史研究和现代实验都证实，初次Mtb感染可对后续再感染产生保护作用。早在19世纪，Robert Koch就观察到已感染动物对二次接种产生不同的病理反应，即著名的"科赫现象"。现代研究在非人灵长类(NHP)和小鼠模型中进一步验证了这一现象：

在NHP研究中，68%的并发感染动物表现出对再感染的完全灭菌免疫，其余动物的肉芽肿中活菌量比初次感染降低10000倍。值得注意的是，再感染肉芽肿表现出独特的免疫调节特征：IL-10、TOX、PDCD1和TIGIT表达增加，CD4⁺ T细胞减少而CD8⁺ T细胞增多。

小鼠模型也显示，持续Mtb感染(CMTB)小鼠在再感染时肺内细菌负荷显著降低。这些保护作用与早期促炎反应加速(如CXCL9、Cxcl10表达)和后续免疫调节增强有关，形成了一种"先促炎后调节"的动态平衡。

抗生素治疗与抗原持久性的关键作用

抗生素治疗这一外在因素对免疫设定点的调节具有双重影响。流行病学数据显示，接受过抗TB药物治疗的患者复发风险增加0%-14%。NHP实验表明，经HRZE治疗的动物虽然仍保持一定保护作用，但灭菌免疫能力明显减弱。

相比之下，抗原持久性显示出更强的保护效应。在NHP模型中，持续抗原暴露不仅产生灭菌免疫，还显著减少细菌传播。这提示抗原持久性通过维持特定免疫细胞群的活化和定位，增强了宿主防御能力。类似现象也见于成功的疫苗策略中，如静脉注射BCG(IV-BCG)和粘膜BCG接种，这些方法都延长了抗原暴露时间。

免疫记忆的多维调控

CD4⁺ T细胞在再感染免疫中扮演核心角色。研究表明：

• CD4⁺ T细胞缺失会导致不受控的促炎反应、中性粒细胞浸润增加和细菌控制能力下降

• 再感染肉芽肿中CD4⁺ T细胞数量减少但功能增强

• PD-1⁺ CD4⁺ T细胞在再感染时显著增多

同时，先天免疫细胞也显示出"训练免疫"特征。CMTB小鼠的肺泡巨噬细胞(AMs)表现出更强的抗菌活性和更少的胞内细菌。这种先天免疫记忆可能是通过表观遗传重编程实现的。

疫苗策略的启示与展望

比较自然免疫与疫苗诱导免疫发现：

• 静脉注射BCG(IV-BCG)比皮内注射(ID-BCG)效果更好

• 粘膜BCG接种(BCG.muc)能抵抗多次低剂量Mtb攻击

• 恒河猴CMV载体疫苗(RhCMV/TB)可维持免疫细胞持续活化达1年

这些成功案例的共同点是延长了抗原暴露时间，促进了组织驻留记忆T细胞在粘膜组织的存留。这为未来疫苗设计提供了重要方向。

未来研究应关注：

• T/B细胞受体库在自然感染和疫苗接种中的差异

• 抗原特异性细胞的空间定位

• 多细胞空间互作网络的动态变化

• 不同接种途径对免疫记忆的影响

通过整合系统生物学方法，特别是单细胞和空间多组学技术，将有助于解析宿主-病原体互作的复杂网络，为TB防控提供新思路。

结核病免疫研究正步入一个新时代，从静态的"保护性相关因素"认知转向动态的"系统设定点"理解。这一转变不仅深化了对TB发病机制的认识，也为开发更有效的预防和治疗策略奠定了理论基础。随着新技术的发展和多学科交叉融合，我们有望在不远的将来突破百年BCG疫苗的局限，实现对结核病的有效控制。