综述：多重iPSC平台用于高级NK细胞免疫疗法

这篇综述系统阐述了诱导多能干细胞(iPSC)平台在自然杀伤(NK)细胞免疫疗法中的突破性应用，重点探讨了通过基因编辑(如CAR工程、IL-15通路调控)和定向分化技术增强iPSC-NK细胞抗肿瘤功能的最新进展，为血液肿瘤和实体瘤治疗提供了"现货型"(OTS)解决方案。

　　

NK细胞：免疫系统的交响乐

作为先天免疫的核心成员，NK细胞源自骨髓中的共同淋巴样祖细胞(CLP)，通过CD56^bright到CD56^dim的线性分化获得效应功能。与T细胞不同，NK细胞无需抗原预敏即可识别应激/肿瘤细胞，通过"丢失自我"机制和自然细胞毒性受体(NCRs)直接杀伤靶细胞。最新研究揭示了非经典分化路径：髓系前体在细胞因子刺激下可直接分化为功能性NK细胞，这种发育可塑性为体外规模化生产提供了新思路。

免疫治疗的守护者

NK细胞通过多重杀伤机制成为肿瘤监视的核心：

• 死亡配体介导的接触性杀伤

• 抗体依赖性细胞毒性(ADCC)

• 分泌IFN-γ等细胞因子激活适应性免疫

  临床数据显示，肿瘤浸润NK细胞与黑色素瘤、肝癌等预后显著相关。但转化生长因子β(TGF-β)等抑制因子构成的免疫抑制微环境，成为限制其疗效的主要障碍。

工程化NK细胞的崛起

iPSC技术突破解决了传统NK细胞来源的瓶颈：

1. 分化体系优化：采用Spin-胚胎体技术结合IL-3/7/15等细胞因子，实现血清无饲养层培养

2. 基因改造策略：

   • 组成型IL-15信号(IL-15RF)延长体内存活

   • 高亲和力不可切割CD16(hnCD16)增强ADCC

   • CRISPR敲除CISH基因增强代谢适应性

3. 双靶点设计：FT576产品同时靶向BCMA和CD38，显著降低多发性骨髓瘤抗原逃逸风险

CAR工程赋能精准打击

第二代CAR-NK设计突破传统T细胞框架：

• NKG2D跨膜区联合2B4/DAP12胞内域显著提升信号强度

• 双特异性开关受体(CSR)将PD-1抑制信号转化为激活信号

  临床前研究显示，靶向CD19的CAR-iPSC-NK对B细胞淋巴瘤完全缓解率达63.6%，且未出现细胞因子释放综合征(CRS)等严重毒性。

临床转化全景图

目前12项注册临床试验聚焦血液肿瘤和自身免疫病：

• FT596联合利妥昔单抗治疗B细胞淋巴瘤的客观反应率达75%

• CNTY-101采用与CAR-T相似的预处理方案，探索CD19⁺肿瘤治疗

• 首款异体NK产品IGNK001获FDA孤儿药资格认定

  挑战在于提升实体瘤渗透性和克服免疫抑制微环境，TGFBR2基因编辑和化学趋化因子受体(CCR4/CCR2B)共表达策略展现出突破潜力。

该领域正从单一细胞治疗向"基因编辑+免疫调节+联合疗法"的整合模式演进，iPSC-NK平台将持续推动癌症免疫治疗进入可规模化、可定制化的新时代。