疏水塌缩在细胞毒性淀粉样蛋白寡聚化中的关键作用：Aβ42与βE31的分子动力学比较研究

本研究通过全原子分子动力学模拟，揭示了功能性淀粉样蛋白β-内啡肽(βE31)与阿尔茨海默病相关Aβ42在寡聚化过程中的构象差异，发现C端疏水序列驱动的β-折叠稳定性是Aβ42细胞毒性寡聚体形成的关键因素，为理解淀粉样蛋白功能-毒性连续统提供了新视角。

　　

淀粉样蛋白在自然界中扮演着双重角色——既是激素储存的功能载体，又是神经退行性疾病的致命杀手。这种神奇的"两面性"源于同一类蛋白质折叠成富含β-折叠的纤维结构（cross-β motif）的能力。然而令人困惑的是，为何β-内啡肽(βE₃₁)作为镇痛激素能在垂体中以淀粉样形式安全储存，而结构相似的Aβ₄₂却会形成致命的寡聚体导致阿尔茨海默病(AD)？这个困扰学界多年的"功能-毒性悖论"，正是Virginia Tech（美国弗吉尼亚理工大学）Anne M. Brown团队在《Biophysical Journal》最新研究中试图破解的谜题。

研究人员采用全原子分子动力学(MD)模拟技术，对Aβ₄₂和βE₃₁的单体及六聚体进行了长达38微秒的模拟。通过GROMOS96 53a6力场和周期性边界条件，系统比较了两种蛋白的二级结构采样、溶剂可及表面积(SASA)和分子间相互作用。特别设计了一个Aβ₄₂突变体(Aβ₄₂^MUT)，通过将C端疏水序列改造为类似βE₃₁的电荷密集模式，验证疏水塌缩的关键作用。

单体构象差异揭示结构可塑性

模拟显示Aβ₄₂单体更易形成稳定的β-折叠结构（39.7% vs βE₃₁的33.2%），特别是18VFF20和38GVV40区域形成核心β-片层。而βE₃₁仅在3GFMTS7区域有短暂β-折叠（75%时间），整体呈现更高的构象多样性。当Aβ₄₂的C端疏水残基被替换为极性残基后，β-折叠含量显著降低35%，证实疏水塌缩是维持β-折叠的关键。

六聚体形态呈现显著分歧

Aβ₄₂六聚体主要呈现两种稳定构象：球状无序态（β-折叠含量25%）和棒状有序态（29%）。其亚基通过17LVFFA21与38GVVI41形成稳定的分子内β-发夹，进而构建分子间β-片层网络。相比之下，βE₃₁六聚体展现出三种迥异形态：环状β-折叠排列、β-折叠二聚体+无序四聚体、以及富含α-螺旋的球状结构，反映其自由能景观更为复杂。

分子互作机制解析

Aβ₄₂六聚体中，芳香族残基（Phe4/Phe20/Tyr10）通过π-π堆积稳定结构，而Asp1则高频参与盐桥（33-75%时间）。值得注意的是，Aβ₄₂亚基的平均回转半径（1.09 nm）显著小于βE₃₁（1.24 nm），且疏水SASA降低（56.25 vs 61.42 nm²），说明其疏水核心更紧密。突变体Aβ₄₂^MUT六聚体因失去疏水驱动力，表现出频繁的解离-重组动态，证实C端疏水性是维持寡聚体稳定的关键。

这项研究首次在原子尺度揭示了功能性淀粉样蛋白βE₃₁与毒性Aβ₄₂的寡聚化差异机制：连续的疏水片段促使Aβ₄₂形成稳定的β-折叠核，进而组装成低溶剂可及性的有序寡聚体；而βE₃₁分散的电荷分布则维持了构象可塑性，抑制了毒性结构的形成。该发现不仅解释了为何某些淀粉样蛋白（如hIAPP）兼具功能与毒性，更为设计靶向疏水核心的AD治疗策略提供了理论依据——通过破坏C端疏水塌缩或引入电荷修饰，可能有效阻断毒性寡聚体的形成。