气雾化腺病毒载体与肌肉注射mRNA新冠疫苗加强免疫的安全性与免疫原性头对头比较研究

为解决新冠疫苗对变异株保护力不足及黏膜免疫关键科学问题，研究人员开展了一项随机开放标签临床试验，对比评估气雾化Ad5载体疫苗(Ad5-CoV5T/Ad5-nCoV)与肌肉注射双价mRNA疫苗(mbO5)的免疫特征。研究发现mbO5诱导更高血清中和抗体但不良反应更多(73.3% vs 28.7%)，而气雾疫苗产生更持久的CXCR3+记忆B细胞和鼻黏膜IgA反应。该研究为下一代黏膜疫苗设计提供了重要依据。

　　

随着SARS-CoV-2病毒持续变异，现有疫苗面临两大挑战：一是对不断出现的奥密克戎亚系如XBB.1.5等变异株的中和效力下降；二是传统肌肉注射疫苗难以有效诱导黏膜免疫，无法阻断病毒传播。尽管双价疫苗(含原始株和BA.5)和单价XBB.1.5疫苗相继获批，但如何平衡系统性与黏膜免疫应答仍是疫苗优化的关键科学问题。

武汉大学中南医院的研究团队在《Nature Communications》发表了一项开创性研究，首次对气雾化腺病毒载体疫苗与肌肉注射mRNA疫苗进行了全面免疫学特征比较。该研究采用随机开放标签设计，将450名受试者分为三组，分别接种双价Ad5载体疫苗(Ad5-CoV5T)、单价Ad5疫苗(Ad5-nCoV)和双价mRNA疫苗(mbO5)，系统评估了安全性、中和抗体动态、记忆B细胞表型及黏膜免疫应答等指标。

研究采用的关键技术包括：1) 三臂随机对照临床试验设计(NCT05886790)；2) 基于活病毒(XBB.1.5/BA.5.2)和假病毒的多维度中和抗体检测；3) 流式细胞术分析记忆B细胞亚群(CXCR3/CXCR5/CD71)和T细胞功能(IFNγ/4-1BB)；4) 黏膜样本中IgA/IgG抗体的MSD多因子检测；5) 长期随访至接种后6个月的免疫持久性评估。

【主要研究结果】

1. 安全性分析

   肌肉注射mbO5组不良反应发生率显著高于气雾疫苗组(73.3% vs 28.7%)，主要表现为注射部位疼痛(59.3%)和发热(40%)，其中14.7%为3级不良反应。气雾疫苗组主要报告轻度口咽症状(干咳6.7%)，未报告严重不良事件。

2. 中和抗体应答

   mbO5诱导最高中和抗体效价，抗XBB.1.5 GMT达275.2，显著高于Ad5-CoV5T(56.9)和Ad5-nCoV(38.4)。但气雾疫苗抗体衰减更慢，至24周时三组GMT趋于一致。Ad5-CoV5T的双价设计使其GMT较单价Ad5-nCoV提高1.48倍(95%CI 1.12-1.97)。

3. 记忆B细胞特征

   虽然mbO5诱导更高抗体峰值，但三组RBD特异性记忆B细胞频率无显著差异(0.09-0.12%)。气雾疫苗显著增加CXCR3⁺记忆B细胞(肺归巢标志物)和IgA⁺亚群，而mbO5主要激活CD21^lowCD27⁺的浆母样细胞。

4. 黏膜免疫应答

   气雾疫苗鼻IgA水平与假病毒中和效价显著相关(R²=0.44-0.66)，且独立于血清IgA。mbO5则主要诱导鼻IgG反应，其水平与血清IgG高度相关(R²=0.80)，提示系统抗体"溢出"效应。

5. T细胞应答

   三组均诱导多功能CD4⁺ T细胞(IFNγ⁺IL2⁺)，但mbO5的cTfh细胞反应更强。CD8⁺ T细胞应答在各组间无显著差异。

这项研究揭示了不同接种途径疫苗的免疫特征差异：肌肉注射mRNA疫苗能快速产生高强度但衰减较快的中和抗体，而气雾化腺病毒疫苗则擅长诱导黏膜IgA应答和肺归巢记忆B细胞。特别值得注意的是，气雾疫苗产生的CXCR3⁺记忆B细胞可能为呼吸道病毒感染提供"第一道防线"，这种独特的免疫优势为开发阻断病毒传播的下一代疫苗提供了重要思路。研究结果支持将黏膜免疫指标纳入疫苗评价体系，并为混合接种策略(prime-boost)的优化设计提供了科学依据。