尿液补体蛋白质组与糖尿病肾病进展的强关联性研究揭示新型生物标志物和治疗靶点

本研究通过高通量蛋白质组学技术，首次系统揭示了尿液补体系统（Complement）蛋白质组与糖尿病肾病（DKD）进展的强关联性。研究人员在1,804人年的前瞻性队列中发现，补体通路关键成分（C2、C5a、CL-K1等）可独立预测10年肾衰竭风险，并通过多队列验证和单细胞转录组分析证实肾脏组织是补体蛋白的主要来源。该研究为DKD的机制解析和精准治疗提供了重要依据。

　　

糖尿病肾病（Diabetic Kidney Disease, DKD）是全球肾衰竭的首要病因，过去二十年其发病率翻倍增长。尽管SGLT2抑制剂等新疗法取得进展，但患者残余风险仍居高不下，亟需揭示DKD进展的分子机制。目前临床依赖的尿白蛋白和肾小球滤过率（GFR）等指标预测效能有限，而补体系统在DKD中的作用长期存在争议——既有研究多聚焦单一成分，缺乏系统性证据；且传统检测技术难以区分完整蛋白与裂解产物（如C5与C5a）。

为解决这些关键问题，来自美国Joslin糖尿病中心等机构的研究团队在《Nature Communications》发表突破性研究。通过整合高通量蛋白质组学、多组学分析和机器学习技术，首次绘制了尿液补体蛋白质组全景图谱，揭示其与DKD进展的时空动态关联。研究创新性地采用"三矩阵"策略（尿液-血浆-肾脏组织），结合1,804人年的前瞻性队列数据，证实补体激活是DKD进展的核心驱动力。

研究主要采用四大关键技术：1）SomaScan高通量适体蛋白质组学平台（检测1,305种尿液蛋白）；2）多中心前瞻性队列设计（含T1D和T2D患者共956例，随访4,629人年）；3）单细胞/空间转录组（sc/snRNA-seq）分析人肾组织；4）机器学习模型（6种算法评估预后价值）。

研究结果

Enriched pathways in urinary proteome

通过通路富集分析发现，在1,305个尿液蛋白中，补体系统（hsa04610通路）显著富集（2.8倍，P=2.1×10^-4），包含15个与肾衰竭强相关的蛋白。数据驱动分析锁定C2、C5a、CL-K1等6个核心蛋白（Top 5%），其预测效能超越临床指标。

Complement proteome and kidney failure

C2的预测价值最为突出：最高三分位组10年肾衰竭累积发生率高达82%，是最低组的3.6倍（HR=4.27，P=1.4×10^-24）。即使调整GFR和尿白蛋白等混杂因素后，风险仍保持3.3倍（P=2.4×10^-7）。值得注意的是，补体蛋白的预测价值在T1D和T2D中高度一致（κ=0.67）。

Complement proteins across matrices

"三矩阵"比较显示尿液补体的关联强度远超血浆：C2尿液-肾衰相关性（r=0.51）是血浆（r=0.12）的4.3倍。肾脏组织蛋白质组进一步证实DKD患者C2、C7等蛋白表达显著上调（P<0.01），且单细胞数据显示C7特异性富集于肾成纤维细胞，C5a受体（C5aR1）在近端小管损伤区高表达。

讨论与意义

该研究首次确立补体系统作为DKD进展的"分子枢纽"：1）经典通路（C2）、替代通路（CFH）和终末通路（C5a-C9）协同参与；2）肾脏局部激活而非血浆渗漏是主要来源；3）与KRIS循环标志物（如TNFR1）存在交叉对话。临床转化方面，补体蛋白可显著提升现有模型的预测精度（C-statistic从0.810增至0.836），且机器学习证实C2单指标即达0.838的预测效能。

研究为DKD精准治疗开辟新路径：FDA已批准抗C5抗体（eculizumab）用于非典型溶血尿毒症，该研究提示类似策略或可适用于特定DKD人群。未来可探索：1）靶向C5a-C5aR1轴减轻肾小管炎症；2）调控CFH保护足细胞；3）基于补体谱的DKD分子分型。这些发现将推动DKD诊疗从"症状驱动"迈向"机制靶向"的新时代。