吸入性肽类YKYY017治疗轻症COVID-19患者的疗效与安全性：一项II期随机对照试验

本研究针对COVID-19持续流行背景下口服抗病毒药物的局限性，开发了靶向SARS-CoV-2膜融合的吸入性肽类YKYY017。通过多中心II期临床试验（ChiCTR2300075467）评估其疗效与安全性，结果显示20 mg剂量组可缩短症状缓解时间（HR 1.552，p=0.0151），虽未达主要终点（病毒载量变化D4：-0.48±0.27 log10 copies/mL），但为后续更高频次给药方案（20 mg bid）的III期试验提供了依据。

　　

尽管世界卫生组织（WHO）已于2023年宣布结束COVID-19全球公共卫生紧急状态，但SARS-CoV-2仍在全球引发多轮疫情。2024年夏季的感染高峰再次凸显了开发新型治疗手段的紧迫性。当前小分子口服抗病毒药物存在系统性副作用风险，且部分需联用利托那韦，对基础疾病患者构成管理难题。在此背景下，中国医学科学院呼吸病研究院等机构的研究人员将目光投向了一种创新给药方式——吸入式抗病毒肽。

这项发表在《Nature Communications》的研究聚焦于YKYY017，一种通过干扰病毒刺突蛋白HR1结构域来阻断六螺旋束(6-HB)形成的膜融合抑制剂。其独特作用机制使其对包括Omicron亚系在内的多种变异株保持活性，且吸入给药可最大限度降低全身暴露风险。研究人员设计了一项涵盖24个研究中心的II期随机对照试验，纳入239例轻中度COVID-19患者，比较10 mg、20 mg YKYY017与安慰剂的疗效差异。

研究采用分层区组随机化方法，通过交互式网络应答系统(IWRS)实现分配隐藏。主要终点设定为基线至第4天的病毒载量变化（log₁₀ copies/mL），次要终点包括症状缓解时间等。病毒载量检测采用中心实验室统一PCR分析，症状评估采用FDA推荐的标准化量表。

主要结果

1. 病毒动力学：20 mg组第4天病毒载量较安慰剂组降低0.48±0.27 log₁₀ copies/mL（95%CI -1.01至0.06），虽未达统计学显著性，但呈现剂量依赖性趋势。各时间点病毒载量变化见图2：

   

2. 临床症状：20 mg组症状恢复中位时间较安慰剂组缩短约25小时（117.53 vs 143.00小时，p=0.0151），10 mg组呈现类似趋势（p=0.0833）。症状缓解生存曲线见图3：

   

3. 安全性：不良事件以轻度为主（高胆红素血症3.8%，腹泻3.8%），无治疗相关停药事件。

讨论与展望

该研究虽未达到主要终点，但为YKYY017的临床开发提供了重要线索：

1. 剂量优化：观察到20 mg组的临床获益趋势，促使研究者计划开展20 mg每日两次的II/III期试验；

2. 人群选择：90%受试者为轻症青年，可能掩盖对高风险人群的潜在获益，后续研究将扩大人群覆盖面；

3. 技术优势：相比单抗疗法靶向易变异的RBD区域，YKYY017作用于保守的HR1结构域，对HK.3.2、JN.1等新兴变异株保持活性。

这项研究标志着吸入式抗病毒肽从概念验证向临床转化迈出关键一步，为COVID-19治疗提供了兼具靶向性和安全性的新策略。未来需在更大人群中验证其疗效，并探索与其他抗病毒药物的联合应用潜力。