前额叶皮层去甲肾上腺素与乙酰胆碱相位同步性：揭示抑制性控制的新神经调控机制

本研究通过荧光传感器技术揭示了前额叶皮层(PFC)中去甲肾上腺素(NE)和乙酰胆碱(ACh)在0.4-0.8Hz频段的相位同步性对抑制性控制的关键作用。研究人员发现抑制蓝斑核(LC)投射至基底前脑(BF)的神经元会显著破坏NE-ACh相位同步性，导致小鼠在抑制冲动舔舐任务中表现降至随机水平。该研究首次证实了NE-ACh动态相位关系作为认知控制的新型生物标志物，为理解ADHD等冲动控制障碍的神经机制提供了新视角。

　　

在日常生活场景中，从忍住不插话到棒球运动员克制挥棒冲动，抑制性控制(impulsive control)作为执行功能的核心成分，直接影响着行为决策质量。然而，当这种能力出现缺陷时，就会表现为注意力缺陷多动障碍(ADHD)、物质成瘾等精神疾病的典型症状。尽管前额叶皮层(PFC)长期以来被认为是"冲动控制网络"的中枢节点，但神经调质系统如何协同调控PFC神经元活动仍存在重大知识空白。特别是去甲肾上腺素(NE)和乙酰胆碱(ACh)这两个对认知功能至关重要的神经递质系统，它们在动态行为过程中的相互作用机制尚未阐明。

哥伦比亚大学的研究团队在《Nature Communications》发表的最新研究，通过创新性地结合基因编码荧光传感器、化学遗传学调控和高密度神经电生理记录等技术，首次揭示了前额叶NE-ACh相位同步性作为抑制性控制的新型神经调控特征。研究人员设计了一个精巧的行为范式：训练小鼠在听到抑制音调期间克制舔舐冲动，成功抑制可获得糖水奖励，失败则受到空气喷射惩罚。

关键技术方法包括：(1)在PFC双侧表达GRAB_NE和GRAB_ACh荧光传感器进行实时神经递质动态监测；(2)使用化学遗传学技术特异性抑制LC→BF或LC→PFC通路；(3)Neuropixels探针记录PFC群体神经元活动；(4)逆向跨单突触病毒追踪解析LC神经元亚群投射模式；(5)瞳孔测量与神经信号的多模态关联分析。

相关NE和ACh水平在前额叶皮层的波动

研究发现PFC中NE和ACh自发波动存在显著相关性，最大相干性出现在0.4-0.8Hz频段。NE动态平均领先ACh动态0.03秒，两者均与瞳孔波动呈正相关。

前额叶NE和ACh在抑制性控制期间的动态

虽然抑制音调触发NE和ACh的瞬时增加，但成功与失败试次间的峰值幅度无差异。关键发现出现在行为结局前5秒：失败试次中NE和ACh在-0.5秒时出现上升拐点，而成功试次中两者持续下降。

前额叶NE和ACh信号的相位同步性索引抑制性控制

研究创新性地提出相位同步性指标：当NE-ACh处于同相位时同步性接近1，反相位时接近0。成功试次表现出显著更高的相位同步性，而抑制LC→BF通路会消除这种差异。

前额叶群体活动在抑制性控制期间的表现

Neuropixels记录显示，抑制LC→BF通路会减少编码抑制性控制的"标记神经元"数量，并破坏群体放电模式在低维空间中的分离度。

投射至前额叶皮层和基底前脑的LC神经元的不同亚群

逆向追踪揭示LC中存在三个相对独立的亚群：15%投射至PFC，15%投射至BF，约30%为双重投射神经元，呈现"盐椒样"空间分布模式。

这项研究的重要理论突破在于确立了NE-ACh相位同步性作为认知控制的新型神经调控特征。其实践意义体现在：(1)为理解ADHD等疾病的病理机制提供了新视角，LC→BF通路可能是潜在干预靶点；(2)开发基于相位同步性的生物标志物有望改善精神疾病诊断；(3)揭示了神经调质系统协同作用的时空特异性，为开发靶向治疗方案奠定基础。研究还提出了一个创新性理论框架：PFC可能通过NE-ACh相位同步性维持网络兴奋-抑制(E-I)平衡，当这种平衡被打破时就会导致冲动控制障碍。

值得注意的是，瞳孔动力学分析显示NE-ACh相位同步性仅在失败试次中与瞳孔大小显著相关，这为发展非侵入性诊断工具提供了可能。而关于基底前脑对LC的调控，研究发现抑制胆碱能神经元投射至LC并不影响任务表现，提示这两个系统的相互作用具有方向特异性。这些发现将推动未来对神经调质系统时空编码机制的深入研究。