基于增强对比学习与差异注意力机制的单细胞多组学数据整合方法scECDA

本研究针对单细胞多组学数据整合中存在的分布假设依赖、噪声敏感及聚类精度受限等问题，开发了scECDA算法。该技术通过独立自编码器学习各模态特征分布，结合增强对比学习与差异注意力机制，在8种多组学数据集上实现端到端聚类，准确率显著优于8种现有方法（如TriTan、scMVP等），为解析细胞异质性提供了新工具。

　　

在生命科学领域，单细胞测序技术的突破让科学家们得以窥见细胞间的微小差异。然而，当研究人员试图整合scRNA-seq（单细胞RNA测序）、scATAC-seq（单细胞染色质可及性测序）和scADT-seq（单细胞表面蛋白测序）等多组学数据时，却面临三大难题：数据噪声像雾霾般模糊了生物信号，不同组学间的特征分布差异如同语言障碍，而传统聚类方法则像钝刀难以精准划分细胞亚群。这些瓶颈严重制约了人们对复杂组织构成和疾病机制的解析。

东北林业大学计算机与控制工程学院的研究团队在《Bioinformatics》发表的研究中，提出了革命性的scECDA框架。该工作通过三大技术创新实现了突破：首先构建独立自编码器提取各组学特征，采用t分布进行空间平滑去噪；随后设计增强对比学习模块，通过数据增强生成正负样本对，拉近同细胞多组学数据的潜在表征距离；最后引入差异注意力机制，像探照灯般聚焦关键生物特征。实验证明，该方法在10x Multiome、CITE-seq等8类数据集上的聚类准确率（ARI=0.82）显著优于现有技术，尤其对高稀疏数据的处理优势达20%以上。

关键技术包括：1）多模态自编码器特征提取；2）基于K-means初始化的t分布平滑；3）Dropout扰动增强的对比学习；4）可微分注意力特征融合。研究使用来自GEO数据库的9个真实数据集，涵盖12,000-150,000个细胞规模。

【模型聚类性能评估】

在SHARE_Mus_Brain等8个数据集测试中，scECDA的聚类准确率（cluster_avg=0.89）比次优方法提高12%。如图2所示，其对RNA+ATAC数据的整合效果尤为突出，在ATAC贡献率仅10.6%时仍保持稳定性能，而scMVP等方法的精度下降达35%。

【跨组学数据整合】

如图4所示，当处理Tea_PBMC三组学数据时，scECDA的NMI指标达0.91，较双组学模式提升9%，证明其能有效融合异构信息。而Mowgli在整合三组学时性能反降15%，暴露了扩展性缺陷。

【生物标志物发现】

通过Wilcoxon检验鉴定的CD8A、CD8B等标记基因（图6），与已知免疫细胞亚型高度吻合。在BMMC多批次数据中，scECDA成功消除批次效应（图5b），使不同来源的NK细胞在UMAP中紧密聚集。

这项研究的意义在于：1）首创端到端的单细胞多组学聚类框架，避免传统流程中整合与聚类割裂的问题；2）差异注意力机制为解析特征贡献提供可解释性，如发现CD4⁺ T细胞鉴定主要依赖RNA而非ATAC数据；3）开源工具支持10万级细胞分析，加速精准医学研究。未来通过引入空间转录组数据，有望进一步揭示组织微环境中的细胞互作网络。