新型疗法改善IgA肾病预后并使国际预测工具的适用性受限

本研究针对国际IgA肾病预测工具(IIgAN-PT)在新型治疗方案(ERAs/Nefecon/SGLT2i/羟氯喹/Telitacicept)患者中的预测效能进行验证。北京大学第一医院团队通过677例患者队列研究发现，该工具在新型治疗时代存在明显风险高估和校准不足问题，C-statistic仅0.74，校准斜率0.50，R2D<20%，提示现有模型需更新以适应现代治疗策略。该研究为IgAN精准预后评估提供了重要循证依据。

　　

IgA肾病(IgAN)作为全球最常见的原发性肾小球肾炎，长期以来都是导致慢性肾脏病(CKD)和终末期肾病(ESKD)的重要原因。传统数据显示20%-40%的患者会在20年内进展至ESKD，但最新队列研究揭示了更为严峻的现实——英国和中国的研究分别显示10年肾脏存活率仅为54%和61%。这种疾病进展的异质性使得准确预测预后成为临床决策的关键，而2019年发布的国际IgA肾病预测工具(IIgAN-PT)因其整合临床指标和牛津MEST病理评分，被KDIGO 2024指南草案推荐用于风险分层。

然而，随着IgAN治疗进入新时代，超过20种靶向新药进入临床研发，包括作用于B细胞/浆细胞的Nefecon(靶向回肠末端派尔集合淋巴结)、BAFF/APRIL抑制剂Telitacicept，以及SGLT2抑制剂、内皮素受体拮抗剂(ERAs)等。这些药物通过精准干预IgAN发病机制的不同环节，在临床试验中展现出改变疾病自然病程的潜力。但问题随之而来：基于传统治疗时代(中位活检年份2006年)开发的IIgAN-PT，能否在新型治疗时代保持其预测价值？

北京大学第一医院肾脏科的研究团队对此展开了深入研究。他们建立了包含677例接受新型治疗(ERAs/Nefecon/SGLT2i/羟氯喹/Telitacicept)的IgAN患者队列，中位随访4.8年，采用TRIPOD规范进行了四项系统验证：1)活检时模型在新药队列的验证；2)仅接受ERAs/SGLT2i患者亚组的验证；3)活检后1年模型的验证；4)将新药重新分类为RASB/免疫抑制剂后的模型验证。研究采用C-statistic、校准斜率、R²_D和ICI等指标全面评估模型性能，并通过Kaplan-Meier曲线和eGFR斜率分析风险分层效果。

关键技术方法包括：1)建立2003-2023年前瞻性队列(n=2268)，筛选677例接受≥1种新型治疗且随访≥1年的患者；2)采用CKD-EPI公式计算eGFR；3)由两位病理专家独立评估牛津MEST-C评分；4)主要终点为eGFR下降≥50%或ESKD的复合结局；5)使用pmsampsize R包计算样本量；6)通过Chambless方法计算5年风险的C-statistic；7)线性混合效应模型分析eGFR斜率。

研究结果呈现多个重要发现：

1. 队列特征差异：与原始模型开发队列相比，新药队列基线特征更差(中位年龄22岁 vs 35.6岁，eGFR 76 vs 83 mL/min/1.73m²，蛋白尿1.4 vs 1.2 g/d)，病理损伤更重(M1 50.8% vs 38%，E1 36.9% vs 17.3%，T1-2 35.1% vs 29.3%)，但5年终点事件率仅9.8%，显著低于预测值。

2. 模型性能下降：所有验证中，模型显示：

   • 尚可的区分度(C-statistic 0.735-0.885)

   • 明显的校准不足(校准斜率0.47-0.78，理想值应≈1)

   • 较差的模型拟合(R²_D 16.5%-19.6% vs 原始队列25%-60%)

   • 高ICI值(>0.10)反映预测与观察风险差异大

3. 风险高估现象：校准曲线显示模型在所有风险组(除最高风险外)均系统性高估实际风险，如中风险组预测5年风险15%-20%，实际仅5%-8%。

4. 分层能力局限：Kaplan-Meier曲线显示，模型仅能区分最高风险组，低、中、高风险组生存曲线重叠；eGFR斜率分析也未见显著组间差异(-2.55至-2.94 mL/min/1.73m²/年)。

5. 药物分类挑战：将新型靶向药(如Telitacicept)简单归类为"免疫抑制剂"未能改善模型性能，反映其与传统免疫抑制剂机制差异。

这项研究得出两个层面的重要结论：一方面，证实IIgAN-PT在新型治疗时代存在明显的适用性局限，其风险预测基于传统治疗响应模式，无法准确反映靶向治疗的临床获益；另一方面，从反向印证了ERAs、Nefecon等新型疗法确实能改善IgAN自然病程，使实际预后优于传统模型的预测。

研究的临床意义深远：首先，警示临床医生直接应用现有预测工具可能导致过度治疗决策；其次，为模型更新指明方向——需要纳入治疗反应修饰因子、开发动态预测算法；最后，为新型疗法的疗效评估提供了真实世界证据。正如讨论指出，随着对IgAN发病机制认识的深入(如黏膜免疫异常、补体激活等)，未来预测模型可能需要整合多组学数据和治疗反应标志物，才能实现真正的精准医学。

该研究也存在一定局限：单中心设计、中国人群为主可能限制结论外推；新型治疗组合多样难以单独评估每种药物影响；未包含最前沿的补体抑制剂等疗法。但毫无疑问，这项工作为IgAN预后研究树立了新标杆，其发现将直接影响KDIGO指南更新和临床实践转型。