综述：单克隆抗体的五十年：过去、现在与未来

这篇综述系统回顾了单克隆抗体（mAb）从杂交瘤技术诞生到成为现代生物医药核心的50年发展历程。作者重点阐述了抗体工程技术（如人源化、双特异性抗体BsAb、抗体偶联药物ADC）的突破如何推动靶向HER2+癌症和B细胞相关疾病的治疗革命，并展望人工智能（AI）在下一代抗体药物开发中的应用前景。

　　

Abstract

1975年K?hler和Milstein发明的杂交瘤技术开启了单克隆抗体的时代。这项技术通过融合骨髓瘤细胞与B细胞，实现了对抗原特异性抗体的定向生产。如今全球已批准212种抗体药物，数千万患者受益。

抗体工程的革命性突破

早期鼠源抗体的免疫原性问题通过人源化技术得到解决，其中CDR移植技术成为里程碑。随后噬菌体展示和转基因小鼠技术实现了全人源抗体的规模化制备。这些进步使得抗体药物从实验室工具转变为治疗主力军。

治疗形式的多元化发展

超越传统IgG结构，双特异性抗体（BsAb）能同时靶向两个抗原表位，如CD3和肿瘤抗原的协同激活。抗体偶联药物（ADC）则通过化学 linker将细胞毒性药物精准递送至靶细胞，显著提升疗效窗口。

临床转化的经典案例

针对HER2⁺乳腺癌的曲妥珠单抗及其后续优化版本，展示了抗体药物迭代的完整路径。在血液肿瘤领域，CD20靶向药物利妥昔单抗开创了B细胞恶性肿瘤治疗新范式。

给药方式的创新

皮下注射制剂技术的突破改善了患者依从性，如通过重组人透明质酸酶促进大分子药物的皮下扩散，使治疗过程从数小时静脉输注缩短至数分钟注射。

细胞治疗的精准导航

抗体片段在CAR-T细胞治疗中发挥关键作用，单链可变片段（scFv）作为靶向模块，使改造后的T细胞能特异性识别肿瘤相关抗原。

人工智能驱动的未来

机器学习算法正用于抗体表位预测和亲和力成熟优化。深度生成模型可设计自然界不存在的抗体结构，为攻克"不可成药"靶点提供新思路。

挑战与展望

尽管取得巨大成功，抗体药物仍面临血脑屏障穿透、实体瘤浸润等难题。新型多特异性抗体和纳米抗体（nanobody）可能成为突破方向，而AI辅助的理性设计将加速这一进程。