巨细胞动脉炎中巨噬细胞-成纤维细胞互作促进炎症与血管损伤的机制研究及新型生物标志物发现

本研究针对巨细胞动脉炎(GCA)慢性炎症持续存在的关键机制，通过多组学方法揭示了血管壁中巨噬细胞与成纤维细胞的恶性互作环路：GM-CSF诱导的巨噬细胞通过上调成纤维细胞IL-6、MMP-3和tenascin-C表达促进炎症和血管损伤，而成纤维细胞分泌的GM-CSF/M-CSF又进一步驱动巨噬细胞亚群分化。首次发现血清tenascin-C可作为GCA诊断标志物(AUC=0.89)，为临床提供新工具。

　　

巨细胞动脉炎(GCA)是一种威胁老年人视力和生命的血管炎性疾病，尽管糖皮质激素治疗有效，但约半数患者仍面临疾病复发和血管并发症的困扰。这种慢性炎症持续存在的幕后推手究竟是谁？荷兰格罗宁根大学医学中心(University Medical Center Groningen, University of Groningen)的研究团队在《Rheumatology》发表的重要研究，首次系统揭示了血管壁中巨噬细胞与成纤维细胞的"恶性对话"如何共同推动疾病进展，并发现了具有诊断潜力的新型血清标志物。

研究采用多维度技术路线：通过多重荧光免疫组化(OPAL)分析GCA患者颞动脉和主动脉组织中细胞空间分布；建立体外共培养体系研究巨噬细胞条件培养基(MCM)对主动脉外膜成纤维细胞表型的影响；采用免疫组化评估组织损伤标志物表达；通过ELISA检测治疗前后血清tenascin-C水平变化。

【空间分布特征】多重荧光染色显示，GCA病变动脉中促炎性CD90⁺IL-6⁺成纤维细胞与巨噬细胞空间相邻，而促消退CD90⁺CD200⁺成纤维细胞则远离炎症区域。特别值得注意的是，外膜区55%的GM-CSF和43%的M-CSF由CD90⁺成纤维细胞产生，这些细胞因子梯度与巨噬细胞亚群(CD206⁺和FRβ⁺)的分布存在空间关联。

【体外互作机制】GM-CSF诱导的巨噬细胞条件培养基显著上调成纤维细胞炎症(IL-6、IL-1β)、破坏性(MMP-3、tenascin-C)和自分泌信号(GM-CSF、M-CSF)相关基因表达，而M-CSF诱导的巨噬细胞影响较弱。这种"双信号放大器"效应解释了GCA慢性炎症的持续机制。

【组织损伤标志】免疫组化显示tenascin-C在GCA颞动脉全层显著高表达，90%的外膜tenascin-C由CD90⁺成纤维细胞产生。MMP-3在伴有严重管腔狭窄的病例内膜区表达最高，提示其参与血管闭塞过程。

【诊断标志物】血清tenascin-C在初治GCA患者中显著高于健康对照(AUC=0.89)，激素治疗后虽下降但仍高于正常，反映其可能指示持续的组织重塑过程。与炎症指标(ESR、CRP)无相关性提示其反映的是结构性损伤而非急性炎症。

这项研究的重要意义在于：首次阐明GCA中巨噬细胞-成纤维细胞互作形成"炎症-破坏-再炎症"的恶性循环；揭示GM-CSF是驱动这一过程的核心介质，为靶向治疗提供理论依据；发现tenascin-C作为新型诊断标志物的潜力，弥补现有生物标志物的不足。特别值得注意的是，即使在临床缓解期仍可检测到tenascin-C异常，这可能解释GCA患者为何需要长期治疗。研究提出的"细胞互作环路"模型不仅适用于GCA，也为其他慢性炎症性疾病的研究提供了新范式。