工程化非α型IL-2 SAR-444245通过合成生物学技术重塑肿瘤免疫微环境实现持久抗肿瘤活性

本研究针对传统IL-2疗法因激活免疫抑制性Treg细胞和引发血管渗漏综合征(VLS)导致的治疗瓶颈，开发了选择性靶向CD8+ T/NK细胞的非α型IL-2变体SAR-444245（原THOR-707）。通过P65位点PEG化修饰，该药物显著延长半衰期并降低IL-2Rα结合力，在CT-26荷瘤模型中证实其可促进效应细胞浸润、增强PD-1抑制剂疗效并建立持久免疫记忆，为实体瘤联合免疫治疗提供新策略。

　　

在肿瘤免疫治疗领域，白细胞介素2(IL-2)曾被誉为"免疫系统的肾上腺素"，其通过激活T细胞和自然杀伤细胞(NK)的抗肿瘤能力，早在1990年代就获批用于肾癌和黑色素瘤治疗。然而这个"老牌"细胞因子却面临着三大致命缺陷：半衰期仅30分钟需频繁给药、优先激活免疫抑制性调节T细胞(Treg)、以及诱发威胁生命的血管渗漏综合征(VLS)。这些特性像一把双刃剑，严重限制了IL-2的临床应用价值。

来自Synthorx（现属赛诺菲集团）的研究团队另辟蹊径，运用合成生物学技术对IL-2进行精准改造。他们开发的SAR-444245通过在P65位点引入叠氮赖氨酸并连接30kDa线性聚乙二醇(PEG)链，既阻断了与IL-2Rα链的结合，又大幅延长了药物半衰期。这项发表于《The Journal of Immunology》的研究，系统揭示了这种"非α型"IL-2变体如何重塑肿瘤免疫微环境。

研究人员采用多组学技术开展研究：通过流式细胞术分析外周和瘤内免疫细胞亚群；利用免疫组化观察肿瘤浸润淋巴细胞分布；采用免疫测序技术评估T细胞受体(TCR)克隆多样性；结合mRNA测序解析肿瘤微环境基因特征；并在CT-26同源肿瘤模型中评估单药及与PD-1抑制剂联用的疗效。

【SAR-245药效动力学特征】单次给药后，SAR-245在血浆和肿瘤中的半衰期分别达9.8小时和19.9小时，肿瘤药物暴露量为血浆的4%。这种独特的药代动力学特性源于PEG化修饰减少肾脏清除，以及降低的受体介导内吞作用。体外实验显示，与传统IL-2不同，SAR-245在T细胞受体(TCR)激活条件下仍保持稳定浓度。

【选择性免疫细胞激活】SAR-245显著诱导CD8⁺ T和NK细胞STAT5磷酸化(pSTAT5)及增殖标记Ki67表达，使外周CD8⁺ T细胞扩增15-25倍，而Treg仅轻微增加2倍。在CT-26肿瘤中，CD8⁺ T细胞浸润增加3.5倍，CD8/Treg比率提升8倍，形成更有利的抗肿瘤微环境。

【TCR克隆多样性】免疫测序显示SAR-245治疗显著降低T细胞克隆性（Simpson指数从0.25降至0.15），增加TCR多样性（独特克隆数提升2倍）。这种多克隆扩增特性对克服肿瘤免疫逃逸至关重要。

【微环境重编程】mRNA测序揭示SAR-245激活了效应记忆CD8⁺ T细胞和CD56^dim NK细胞特征，上调颗粒酶(Gzma)、穿孔素(Prf1)等细胞毒性分子，同时维持TCF1⁺干细胞样记忆T细胞群。值得注意的是，药物还诱导PD-L1等检查点分子表达，为联合治疗提供理论基础。

【协同治疗效果】在CT-26模型中，SAR-245(6mg/kg)与抗PD-1联用使肿瘤生长抑制率(TGI)达74.5%，显著优于单药治疗。更令人振奋的是，治愈小鼠在未继续给药情况下，可完全抵抗120天后的两次肿瘤再攻击，证实建立了持久免疫记忆。

这项研究突破了IL-2疗法的传统局限，通过合成生物学手段创造出具有"精准导航"特性的新型细胞因子。SAR-245不仅选择性激活抗肿瘤效应细胞，还能重塑肿瘤微环境为"热肿瘤"，与PD-1抑制剂产生协同效应。更重要的是，其诱导的免疫记忆反应为预防肿瘤复发提供了可能。目前该药物已进入临床研究，早期数据显示其能选择性扩增CD8⁺ T/NK细胞而不增加Treg或嗜酸性粒细胞，且安全性良好，有望成为实体瘤免疫联合治疗的新基石。