PACAP-38通过激活脑膜伤害感受器引发偏头痛的机制研究

本研究揭示了垂体腺苷酸环化酶激活多肽-38(PACAP-38)通过外周激活脑膜伤害感受器诱发偏头痛的新机制。研究人员通过大鼠三叉神经节单细胞电生理记录技术，首次证实PACAP-38以剂量依赖性方式激活50%的C纤维和Aδ纤维，并降低其机械刺激阈值，为开发靶向PACAP通路的偏头痛治疗策略提供了直接实验依据。

　　

偏头痛作为全球第三大常见疾病，每年造成巨大社会经济负担。尽管已知三叉神经血管系统在偏头痛发作中起关键作用，但具体触发机制仍不明确。垂体腺苷酸环化酶激活多肽-38(PACAP-38)作为潜在偏头痛触发因子备受关注——临床研究表明静脉输注PACAP-38可在偏头痛患者中诱发典型发作，但其作用靶点究竟是外周神经末梢还是中枢神经系统一直存在争议。来自丹麦哥本哈根大学医院丹麦头痛中心(Danish Headache Center, Copenhagen University Hospital - Rigshospitalet)联合哈佛医学院的研究团队在《Brain》发表的重要研究，首次通过严谨的电生理实验证实PACAP-38可直接激活外周脑膜伤害感受器，为理解偏头痛发病机制提供了关键证据。

研究团队采用颈动脉输注结合单细胞电生理记录技术，系统评估了PACAP-38对三叉神经节中脑膜伤害感受器的影响。主要技术包括：1)大鼠三叉神经节单细胞电生理记录；2)分级机械刺激测定伤害感受器阈值；3)局部利多卡因阻断实验验证外周作用位点；4)多剂量PACAP-38(1-100 μg/kg)干预方案设计。实验严格区分了C纤维(传导速度>8 ms)和Aδ纤维(2-8 ms)两类伤害感受器。

Meningeal nociceptors activation by PACAP-38

在人类等效剂量(10 μg/kg)下，PACAP-38显著激活50%的脑膜伤害感受器(15/30)，而生理盐水组无一被激活(P<0.01)。有趣的是，Aδ纤维(61.5%)和C纤维(41.2%)的激活率无统计学差异(P=0.46)，且两性间激活率相同。激活潜伏期中位数为97分钟，与临床偏头痛发作延迟高度吻合。最高剂量(100 μg/kg)可激活所有测试神经元，显示明确剂量效应。

Meningeal nociceptors sensitization by PACAP-38

PACAP-38还显著降低伤害感受器的机械敏感阈值。给药2小时后，60%神经元阈值降低(P<0.01 vs 生理盐水)，其中Aδ纤维阈值降低76%(P=0.04)，C纤维降低53%(P=0.04)。这种敏化效应使神经元对正常无害的机械刺激(如动脉搏动)产生反应，解释了临床常见的"搏动性头痛"现象。

Effects of dural lidocaine

关键验证实验中，硬脑膜局部应用利多卡因可完全阻断或显著减弱(40-55%)已被PACAP-38激活的神经元放电，直接证明其作用位点在外周而非中枢。这一发现有力驳斥了"PACAP-38通过中枢PAC1受体直接激活三叉神经脊束核神经元"的传统观点。

讨论部分指出，PACAP-38可能通过三种机制激活伤害感受器：1)直接作用于神经元表面的VPAC1/VPAC2/PAC1受体；2)通过血管舒张间接激活；3)通过肥大细胞脱颗粒(MrgB3/MrgX2受体介导)释放组胺等介质。研究特别强调，PACAP-38的延迟激活特性(约90分钟)提示其可能通过启动细胞内信号级联(如cAMP/PKA通路)而非直接去极化发挥作用。与降钙素基因相关肽(CGRP)不同，PACAP-38能同时激活C和Aδ纤维，这为开发针对CGRP治疗无响应患者的替代疗法提供了理论依据。

这项研究具有重要转化价值：首先，证实靶向外周PACAP信号通路即可有效干预偏头痛，避免中枢副作用；其次，解释了抗PACAP单克隆抗体(如近期完成II期临床试验的Lu AG09222)的临床疗效机制；最后，为开发新型靶向药物组合(如PACAP+CGRP双重抑制剂)提供了实验基础。研究结果将推动偏头痛治疗从"症状控制"向"病因治疗"的范式转变。