SIRT7抑制的双重机制：Oroxylin A通过PRMT5琥珀酰化驱动肝星状细胞衰老和NK细胞免疫清除治疗肝纤维化

本研究针对肝纤维化治疗中激活的肝星状细胞（HSCs）清除难题，揭示了天然化合物Oroxylin A（OA）通过靶向抑制SIRT7的双重作用机制：一方面通过促进PRMT5琥珀酰化依赖的蛋白酶体降解，激活cGAS-STING通路诱导HSC衰老；另一方面通过非酶活性依赖方式促进钙网蛋白（ecto-CRT）外露，增强NK细胞对HSCs的免疫清除。该研究为肝纤维化治疗提供了"衰老诱导+免疫清除"的创新策略，发表于《Research》。

　　

肝纤维化是慢性肝病发展的关键病理阶段，其核心特征是肝星状细胞（HSCs）异常活化导致细胞外基质过度沉积。尽管诱导HSCs衰老或清除已被视为潜在治疗策略，但现有疗法面临两大瓶颈：一是衰老诱导的分子机制不明确，二是衰老细胞清除效率不足。针对这一临床难题，南京中医药大学附属南京医院的研究团队在《Research》发表创新性研究，揭示了天然黄酮类化合物Oroxylin A（OA）通过靶向调控SIRT7的双重作用机制，为肝纤维化治疗提供了新思路。

研究团队运用单细胞转录组测序、分子动力学模拟、免疫共沉淀等关键技术，结合人类肝纤维化样本、小鼠模型和原代细胞实验。通过生物信息学筛选发现PRMT5和SIRT7在HSCs中特异性高表达；采用CETSA和分子对接技术证实OA直接结合SIRT7的Gln299和Asp305位点；利用K387R/E突变体验证了PRMT5琥珀酰化修饰的关键作用；通过NK-92MI细胞共培养体系阐明免疫清除机制。

OA激活cGAS-STING通路抑制PRMT5

单细胞分析显示PRMT5在HSCs高表达，OA剂量依赖性降低PRMT5蛋白水平。过表达PRMT5可完全阻断OA诱导的STING-TBK1-IRF3通路激活，但不影响cGAS表达。GPS-MSP预测和位点突变实验证实PRMT5通过催化cGAS的R28/R124位点对称二甲基化（Rme2s）抑制其活性，而OA通过削弱这种修饰促进cGAMP合成。

SIRT7介导PRMT5琥珀酰化调控

OA显著提升整体蛋白质琥珀酰化水平，特异性增加PRMT5的K387位点琥珀酰化。分子动力学模拟显示OA-SIRT7复合物RMSD稳定在0-1.5nm，氢键数维持1-2个。SIRT7过表达可逆转OA诱导的PRMT5降解，而酶活死亡突变体H187Y仍能抑制ecto-CRT表达，证实SIRT7的免疫调控功能独立于其去琥珀酰化活性。

双途径协同抗纤维化

在CCl₄诱导的小鼠模型中，HSC特异性VA-Lip-SIRT7质粒可抵消OA的治疗效果：①降低衰老标志物p16/p21表达 ②减少NK细胞（NKp46⁺）在HSCs（α-SMA⁺）周围的浸润 ③逆转ER应激指标（p-IRE1/XBP1s）的下调。临床样本分析显示SIRT7表达与肝纤维化Metavir分期呈正相关。

该研究首次阐明SIRT7在肝纤维化中的双重角色：酶活性依赖途径通过PRMT5-K387succ/cGAS-Rme2s级联抑制HSC衰老；非酶活性途径通过缓解ER应激阻碍ecto-CRT暴露。OA通过精准靶向SIRT7，同步实现"衰老诱导"和"免疫清除"的协同效应，为开发抗纤维化药物提供了新靶点。研究创新性地将PTMs（翻译后修饰）网络与免疫调控相联系，特别是发现PRMT5的琥珀酰化修饰可影响其甲基转移酶活性，这一发现为表观遗传调控提供了新视角。