星形胶质细胞BDNF通过钙依赖性调控海马CA1神经元活动调节应激性焦虑敏感性

本研究针对慢性应激如何通过星形胶质细胞-神经元互作调控焦虑敏感性的关键机制问题，揭示了星形胶质细胞源性脑源性神经营养因子（BDNF）通过Ca2+依赖性方式协调调控海马CA1区突触功能，其下调会通过干扰素（IFN）信号通路加剧焦虑样行为。该研究为应激相关焦虑障碍提供了新的治疗靶点，发表于《Research》期刊。

　　

焦虑障碍影响着全球近3亿人，慢性应激是其重要诱因，但具体机制尚未阐明。传统研究多聚焦神经元功能异常，而近年发现星形胶质细胞作为神经元的"后勤部队"，通过释放神经营养因子和调控突触可塑性参与情绪调节。其中，脑源性神经营养因子（BDNF）是神经发育和突触可塑性的关键分子，但星形胶质细胞特异性BDNF在应激性焦虑中的作用仍是未解之谜。更棘手的是，海马CA1区神经元活动与焦虑行为的因果关系存在争议，且星形胶质细胞如何通过钙信号与神经元协同调控应激敏感性也缺乏直接证据。

为破解这些难题，南方医科大学的研究团队在《Research》发表创新性研究。他们建立10天慢性束缚应激（CRS）小鼠模型，通过行为学测试结合电生理记录、化学遗传学操控和单细胞形态分析等技术，系统揭示了星形胶质细胞BDNF通过干扰素（IFN）信号通路调控焦虑敏感性的新机制。

关键技术包括：建立3/10/21天梯度CRS模型筛选最佳焦虑造模条件；光纤光度法记录自由活动小鼠星形胶质细胞Ca²⁺动态；AAV介导的星形胶质细胞特异性BDNF敲低（shRNA）和hPMCA2w/b钙信号抑制；全细胞膜片钳记录海马CA1区自发性兴奋性突触后电流（sEPSCs）；高通量转录组测序分析差异表达基因。

CRS诱导焦虑样行为并改变海马CA1突触前活动

通过开放旷场（OFT）和高架十字迷宫（EPM）测试，发现10天CRS显著减少中央区探索时间和开放臂停留时间。c-Fos免疫荧光显示CA1区神经元活动降低，电生理记录显示自发性兴奋性突触后电流（sEPSCs）频率下降而配对脉冲比（PPR）升高，提示突触前谷氨酸释放概率降低。

星形胶质细胞调控CRS诱导的焦虑样行为

CRS小鼠海马GFAP⁺星形胶质细胞数量增加但分支复杂度降低。光纤记录显示应激刺激触发星形胶质细胞Ca²⁺信号增强。化学遗传学抑制CA1锥体神经元（hM4Di）联合星形胶质细胞钙泵（hPMCA2w/b）过表达，可协同加剧亚阈值CRS诱导的焦虑行为。

BDNF-TrkB信号通路参与焦虑敏感性和兴奋性突触传递改变

CRS降低海马BDNF和TrkB表达。TrkB激动剂7,8-DHF能逆转CRS引起的sEPSCs频率降低和焦虑行为，而拮抗剂ANA-12则产生相反效果。

海马CA1区星形胶质细胞BDNF通过IFN信号通路调控焦虑敏感性

AAV介导的星形胶质细胞BDNF敲低导致突触功能损伤和焦虑行为加剧。转录组分析发现干扰素相关通路显著激活，Western blot证实IFN-β和IFN-γ蛋白水平升高。IFN诱导剂tilorone可模拟BDNF敲低的表型。

该研究首次阐明星形胶质细胞BDNF通过"钙信号-BDNF/TrkB-IFN通路"轴调控海马CA1突触功能和焦虑敏感性的级联机制。创新性发现包括：确立10天CRS作为单纯焦虑模型的标准化方案；揭示星形胶质细胞形态可塑性变化与焦虑的关联；发现IFN通路是星形胶质细胞调控焦虑的新效应器。这些发现为理解神经-胶质互作在情绪障碍中的作用提供了新视角，星形胶质细胞BDNF或成为应激相关焦虑障碍的精准治疗靶点。研究也存在局限性，如未完全排除神经元BDNF的贡献，且需进一步明确IFN通路激活的细胞特异性机制。