综述：肠道类器官模型作为研究人类黏膜组织生理学和宿主-微生物互作的工具

这篇综述系统阐述了人肠道类器官（organoid）技术在解析黏膜屏障功能、宿主-免疫细胞互作（如TRM、MHC-I）及疾病机制（如IBD、CFTR突变）中的突破性应用，强调多组学（multi-omics）与类器官-免疫共培养技术的结合如何推动精准医疗发展。

　　

肠道类器官：解码人类黏膜奥秘的微型实验室

ABSTRACT

肠道上皮是内外环境交互的关键界面，而人类肠道类器官技术的出现彻底改变了这一领域的研究。这些源自组织干细胞的3D培养模型完美复现了肠道的细胞多样性和功能，甚至能整合免疫细胞以模拟上皮-免疫互作（如巨噬细胞通过膜突采样致病性大肠杆菌ETEC）。结合单细胞转录组（scRNA-seq）、空间组学等高通量技术，科学家们得以在分子水平解析CFTR离子通道缺陷、IBD表观遗传调控（如NLRC5甲基化）等机制。

HUMAN INTESTINAL ORGANOIDS

从手术切除或活检组织中分离的隐窝干细胞，在细胞外基质（ECM）中可长期自我更新，形成具有肠段特异性（如回肠类器官高表达胆汁酸转运体SLC）和年龄特征的结构。例如，儿童十二指肠类器官表现出更高的营养转运活性和通透性，反映其快速生长的生理需求。通过撤除Wnt信号诱导分化，类器官能产生罕见的肠内分泌细胞（EEC），分泌GLP-1（胰高血糖素样肽-1）等激素；而IFN-γ刺激可扩增表达CFTR的BEST4⁺细胞，揭示其在电解质平衡中的作用。

生物工程革新

"肠芯片"（gut-on-a-chip）技术通过流体剪切力和机械拉伸，在 hydrogel 微通道中构建出隐窝-绒毛样结构。激光雕刻的管状肠上皮模型更实现干细胞（SOX9⁺）与分化细胞（如潘氏细胞lysozyme⁺）的空间分离，媲美体内微环境。

免疫共培养突破

巨噬细胞与肠类器官共培养时，会主动下调炎症因子（如TNF-α），展现适应性调控；而中性粒细胞则引发上皮损伤——这在痢疾志贺菌（S. flexneri 2a）感染模型中表现为"双刃剑"效应：抗菌迁移反而加速细菌入侵。两项里程碑研究利用自体免疫细胞构建类器官：乳糜泻患者的HLA-DQ2.5⁺类器官在接触麸质肽后，间充质细胞分泌IL-7激活CD8⁺ T细胞毒性；而组织驻留记忆T细胞（T_RM）的基因图谱揭示其运动性与上皮破坏直接相关。

疾病建模与精准医疗

在克罗恩病（CD）中，TNF-α通过诱发干细胞坏死性凋亡破坏屏障，而PGE2（前列腺素E2）可逆转这一过程。类器官药物测试已用于临床：囊性纤维化（CF）患者十二指肠类器官的forskolin肿胀试验，准确预测了ivacaftor（CFTR调节剂）的个体化疗效；结直肠癌类器官更成功复现了患者化疗反应，为精准医疗提供"替身试药"平台。

未来挑战

如何整合血管、神经和微生物组构建全功能类器官？能否解析免疫记忆形成的时空动态？这些问题的解答将依赖高分辨率时空组学与微流控技术的深度联姻。正如作者所言，这场"类器官革命"正从基础研究呼啸冲向临床转化，为人类黏膜健康绘制全新路线图。