蛋白酶体调控ASK家族激酶决定高渗应激下细胞命运的关键机制

在高渗应激条件下，细胞如何通过蛋白酶体活性调控ASK家族激酶（ASK1/ASK3）信号通路以决定细胞命运尚不明确。东京大学的研究团队通过全基因组siRNA筛选和分子机制解析，发现蛋白酶体通过降解ASK1（而非ASK3）抑制其对ASK3的激酶活性依赖性激活，从而维持细胞存活。该研究揭示了ASK家族激酶作为连接蛋白酶体功能与细胞命运的关键分子，为高渗相关疾病治疗提供新靶点。

　　

当细胞遭遇高盐环境等"高渗应激"时，就像被突然扔进撒哈拉沙漠的人类，必须迅速启动"保水机制"才能存活。这种应激会导致细胞内蛋白结构紊乱、离子浓度失衡，而蛋白酶体作为细胞的"垃圾处理厂"，其降解异常蛋白的能力直接影响细胞生死。但长期以来，科学家们一直困惑：蛋白酶体如何将"垃圾处理状态"转化为精确的细胞命运指令？东京大学（The University of Tokyo）的研究团队在《Journal of Biological Chemistry》发表的研究，揭开了这个"生死开关"的神秘面纱。

研究人员采用全基因组siRNA筛选、免疫荧光定量分析、蛋白质互作验证等技术手段，发现蛋白酶体19S调节颗粒亚基能显著影响ASK3激酶的失活过程。通过构建四环素诱导的Flag-ASK3稳定表达细胞系，结合免疫印迹和激酶活性实验，团队证明蛋白酶体通过其降解功能调控ASK1蛋白水平，而非直接降解ASK3。当蛋白酶体功能受损时，积累的ASK1会像"失控的教练"持续激活ASK3，进而抑制下游WNK1-SPAK/OSR1信号通路，最终导致细胞凋亡加剧。

研究结果部分显示：1）在"蛋白酶体负向调控高渗应激下的ASK3活性"中，全基因组筛选发现19S调节颗粒亚基显著富集，PSMC2敲除使ASK3磷酸化水平升高2.3倍；2）"蛋白酶体活性维持低ASK3活性"实验证实，MG132处理6小时可使ASK3活性完全丧失对高渗应激的响应；3）"ASK1蛋白水平升高干扰ASK3失活"部分首次揭示ASK1通过激酶活性依赖性方式反式磷酸化ASK3（Thr808位点）；4）在"蛋白酶体抑制通过ASK1加剧凋亡"中，β-TrCP1/2敲除使ASK1积累量增加3.1倍，同时caspase-3活性提升2.8倍。

这项研究的突破性在于：首次阐明蛋白酶体-ASK1-ASK3轴是高渗应激下连接蛋白稳态与细胞命运的核心通路。就像细胞内的"压力计"，ASK1蛋白水平直接反映蛋白酶体处理能力，当其积累时会触发"自杀程序"清除功能异常的细胞。该机制不仅解释了肾脏等渗透压敏感组织中ASK3高表达的生理意义，还为糖尿病肾病等疾病提供了新的治疗思路——通过调节ASK1/ASK3平衡，可能保护肾细胞免于高渗诱导的损伤。研究团队特别指出，这种"蛋白酶体容量传感器"机制可能普遍存在于各种蛋白毒性应激中，为理解细胞质量控制系统开辟了新视角。