肥胖持续时间通过脂肪组织重塑影响减重手术效果：基于蛋白质组学的机制解析

为解决减重手术(BS)疗效个体差异大、预测指标缺乏的问题，Julia Sánchez-Ceinos团队通过SWATH-MS蛋白质组学分析皮下脂肪组织(SAT)样本，发现肥胖持续时间与BS后体重减轻程度显著负相关。短病程肥胖(SSO)患者SAT呈现线粒体代谢增强和炎症抑制的广泛蛋白重塑，而长病程肥胖(LSO)患者仅通过miR-223-3p/葡萄糖代谢/细胞骨架轴实现代偿性改善。该研究为个体化肥胖治疗提供了新靶点。

　　

在全球肥胖症发病率持续攀升的背景下，减重手术(BS)虽是目前最有效的治疗手段，但约15-35%患者术后仍面临体重减轻不足(IWL)的困境。这种个体差异背后的分子机制尚未阐明，尤其脂肪组织(AT)如何响应BS诱导的代谢改善仍存在认知空白。更棘手的是，临床缺乏可靠的预测指标来预判手术效果，导致部分患者承受手术风险却收效甚微。

西班牙科尔多瓦迈蒙尼德生物医学研究所(IMIBIC)联合科尔多瓦大学的研究团队在《Journal of Endocrinology》发表重要成果。研究人员采用SWATH-MS（连续窗口采集所有理论质谱）蛋白质组学技术，对14例严重肥胖患者BS前后的腹部皮下脂肪组织(SAT)进行配对分析，结合体外人类脂肪细胞实验，首次揭示肥胖持续时间是影响手术效果的关键因素。通过建立短病程(SSO，<22年)和长病程(LSO，>22年)肥胖分组，发现SSO患者术后SAT呈现107个蛋白上调和49个下调，涉及三羧酸循环(TCA)、呼吸电子传递链和脂肪酸代谢的显著激活，以及免疫系统的抑制；而LSO组仅6个蛋白上调和15个下调，主要表现为葡萄糖代谢和细胞骨架通路变化。值得注意的是，肥胖持续时间与ΔBMI呈最强负相关，LSO患者术后仍保持较高体脂率和内脏脂肪水平。机制研究发现，LSO患者血清可降低脂肪细胞内miR-223-3p水平，进而改善胰岛素诱导的AKT^Ser473磷酸化、皮质肌动蛋白重组和葡萄糖摄取，这种代偿性调节可能是其临床改善有限的原因。

研究关键技术包括：1) 从接受袖状胃切除术(SG)或Roux-en-Y胃旁路术(RYGB)的患者获取配对SAT活检样本；2) SWATH-MS定量分析777个蛋白质；3) 使用人类Simpson-Golabi-Behmel综合征(SGBS)脂肪细胞系进行血清处理实验；4) 通过qRT-PCR、免疫印迹和共聚焦显微镜评估miR-223-3p、胰岛素信号和细胞骨架动态。

主要结果呈现三个层次发现：在整体层面，BS后SAT显示线粒体代谢通路上调1.5倍以上，免疫相关蛋白下调，这些变化与临床参数改善显著相关。在分组分析中，SSO患者表现出更显著的蛋白网络重构，其TCA循环酶IDH2和SDHB等表达增加与BMI下降直接相关；而LSO组特有的F-actin重组蛋白FLNA下调与血糖改善相关。特别值得注意的是，ADIRF和NDRG1是唯一在两组均上调的脂肪生成调节因子。在机制层面，LSO血清处理的脂肪细胞显示miR-223-3p降低46%，伴随胰岛素刺激的葡萄糖摄取提升2.1倍，这解释了该组患者尽管蛋白重塑有限仍能获得部分代谢改善的现象。

这项研究开创性地提出"肥胖持续时间-AT可塑性-BS疗效"的关联框架：短病程肥胖者AT保持较高重塑能力，可通过全面激活代谢通路实现显著减重；而长病程患者的AT可能进入"代谢僵化"状态，仅能通过miR-223-3p等代偿机制获得有限改善。该发现不仅为BS术前评估提供了客观指标——建议在肥胖病程达22年前进行干预可能获得更佳效果，更揭示了miR-223-3p/GLUT4转运轴可作为增强手术效果的潜在靶点。未来针对LSO患者开发联合疗法，如术前改善AT线粒体功能或术后抑制miR-223-3p，可能突破当前减重治疗的瓶颈。研究数据已存入PRIDE数据库(PXD040097)，为后续转化研究奠定基础。