中国多中心临床数据警示：碳青霉烯耐药大肠埃希菌中头孢地尔耐药率居高不下

为解决碳青霉烯耐药大肠埃希菌(CREC)临床治疗难题，研究人员开展头孢地尔(cefiderocol)体外药效及耐药机制研究。通过对中国27家三甲医院638株CREC菌株的分析，发现头孢地尔对82.5%菌株有效，但耐药率高达15.5%，主要与NDM(新德里金属β-内酰胺酶)表达及cirA基因失活相关。该研究为临床合理使用新型抗生素提供关键数据。

　　

浙江大学医学院附属邵逸夫医院重症医学科的研究人员在《Journal of Infection》发表了一项关于碳青霉烯耐药大肠埃希菌(CREC)对新型抗生素头孢地尔(cefiderocol)耐药性的重要研究。这项研究犹如一场细菌世界的"军备竞赛"揭秘——当人类开发出能伪装成铁元素潜入细菌内部的"特洛伊木马"抗生素时，细菌却进化出了更狡猾的防御策略。

碳青霉烯类抗生素曾是治疗多重耐药革兰阴性菌感染的"最后防线"，但随着NDM等金属β-内酰胺酶的流行，大肠埃希菌等常见病原体逐渐获得突破这道防线的能力。中国抗菌药物监测网(CHINET)数据显示，大肠埃希菌已成为临床分离率最高的病原体之一，其耐药性问题日益严峻。面对这一困境，头孢地尔——这种通过模拟铁载体(siderophore)机制主动渗透细菌细胞的新型头孢菌素，被寄予厚望。然而临床应用中已观察到耐药现象，其背后机制亟待阐明。

研究人员收集了2019-2022年间中国18个省份27家医院的638株非重复CREC临床分离株。采用微量肉汤稀释法测定头孢地尔最小抑菌浓度(MIC)，通过全基因组测序分析耐药基因，并运用CRISPR-Cas9基因编辑技术验证cirA等基因的功能影响。

研究结果部分：

基因组特征显示：91.4%菌株产碳青霉烯酶，其中93.1%为NDM型(以NDM-5为主)，ST410(15.7%)和ST167(12.1%)是主要流行株。

药敏试验结果：头孢地尔对82.5%菌株有效，但MIC₉₀高达>128 mg/L；替加环素(tigecycline)保持100%敏感性。值得注意的是，NDM生产者对头孢地尔敏感性显著低于其他类型。

耐药株特征：99株耐药菌中55.6%为ST167型，97%存在cirA基因突变或缺失。功能实验证实，cirA失活与NDM表达具有协同耐药效应——当两者共存时，头孢地尔MIC可从0.03 mg/L飙升至>128 mg/L。

其他耐药机制：发现一例不产NDM的耐药株(A31007)，其耐药性源于cirA缺陷合并染色体上多拷贝bla_CMY-2基因；另有两株通过ftsI(PBP3)基因突变获得耐药性，其中YRIN四肽插入使MIC升至>128 mg/L。

这项研究揭示了CREC对头孢地尔耐药的三条主要路径：NDM与cirA缺陷的协同作用、CMY-2过表达以及PBP3靶位修饰。特别是发现ST167型CREC存在cirA基因高频突变热点(第90位AG缺失)，这为耐药监测提供了分子标记。尽管头孢地尔对多数CREC仍保持良好活性，但NDM流行株中高达15.5%的耐药率警示需谨慎使用。研究建议对NDM阳性感染者应避免单药治疗，并推荐开展基于分子机制的精准药敏检测。这些发现不仅为临床决策提供依据，也为新型铁载体抗生素的优化设计指明了方向。