青蒿琥酯金属配合物的合成及其抗癌活性研究：靶向ROS生成的铂族金属药物开发

针对乳腺癌治疗药物选择性差、毒副作用大等问题，南非斯泰伦博斯大学团队设计合成了6种含青蒿琥酯(artesunate)的Ru(II)/Rh(III)/Ir(III)金属配合物(C1-C6)。研究发现含青蒿琥酯的C4-C6复合物对MCF-7和MDA-MB-231乳腺癌细胞具有选择性抑制活性，通过诱导活性氧(ROS)产生发挥抗癌作用，且对正常乳腺细胞MCF-12A毒性低。该研究为开发新型选择性抗癌金属药物提供了新思路。

　　

癌症治疗领域长期面临药物选择性差、毒副作用大的挑战，特别是三阴性乳腺癌(TNBC)等难治性癌症缺乏有效治疗手段。传统化疗药物如顺铂(cisplatin)虽具广谱抗癌活性，但存在严重不良反应和耐药性问题。与此同时，青蒿素类化合物因其独特的过氧桥结构能诱导活性氧(ROS)生成，在抗癌领域展现出巨大潜力。如何将青蒿素的高选择性优势与金属药物的多靶点特性相结合，成为抗肿瘤药物研发的新方向。

南非斯泰伦博斯大学(Stellenbosch University)的研究团队在《Journal of Organometallic Chemistry》发表研究，系统设计合成了6种含青蒿琥酯的铂族金属(PGMs)配合物。研究人员采用配体偶联策略，先制备二(2-吡啶基)甲基胺(L1)和青蒿琥酯-联吡啶杂化配体(L2)，再与[Ru(p-cymene)Cl₂]₂、[Rh(Cp)Cl₂]₂和[Ir(Cp)Cl₂]₂等金属前体反应，获得C1-C6系列配合物。通过核磁共振(NMR)、质谱(MS)和高效液相色谱(HPLC)等技术表征结构，并采用MTT法评估细胞毒性，DCFH-DA探针检测ROS水平。

在"合成与表征"部分，研究证实所有配合物均实现N,N-配位模式，其中含青蒿琥酯的C4-C6配合物在吡啶环碳原子出现明显低场位移(158.42 ppm)。"水溶液稳定性"实验显示C5-C6在48小时内发生酯键水解和水配体交换，半衰期分别为1.962分钟和125分钟。"浊度法溶解度"测定表明除C4外，多数配合物在PBS中具有中等以上溶解度(20-90 μg/mL)。

关键的"细胞毒性评估"结果显示，含青蒿琥酯的C4-C6对MDA-MB-231细胞活力抑制率达49-58%，优于不含青蒿琥酯的C1-C3(12-40%)。特别值得注意的是，所有配合物对正常乳腺细胞MCF-12A的毒性显著低于顺铂(细胞活力>77% vs 18%)，表现出良好的选择性。"ROS生成机制"研究发现Ru(II)配合物C1和C4诱导ROS能力最强，在200 μM浓度处理72小时后荧光信号增强3-4倍，证实金属中心和青蒿琥酯具有协同增效作用。

这项研究的重要意义在于：首次系统评估了青蒿琥酯-铂族金属配合物的抗癌活性谱，证实其通过ROS途径发挥选择性细胞毒作用。虽然活性较临床药物仍有差距，但为开发低毒性抗癌药物提供了新思路。特别是Ru(II)配合物展现出的稳定性与ROS诱导能力，提示其可作为先导化合物进行优化。该研究也揭示了配体水解可能影响药效的问题，为后续药物设计提供了重要参考。