昼夜节律蛋白PER与青少年抑郁之间的关系：视交叉上核-眶额皮层异常功能连接的中介作用

《Journal of Psychiatric Research》：The Relationship Between the Circadian Protein PER and Adolescent Depression: The Mediating Effect of Aberrant Functional Connectivity of Suprachiasmatic Nucleus-Orbitofrontal Cortex

本研究纳入165名青少年，其中114例为首次发作未用药的MDD患者，51例为健康对照。通过检测 circadian 蛋白质（PER、CRY、BMAL1等）水平及MRI分析SCN与OFC的功能连接，发现MDD患者存在 circadian 节律异常（振幅增大、稳定性下降）、PER等蛋白质水平异常，并显示SCN与OFC连接减弱，且该连接通过PER蛋白影响抑郁症状。该研究揭示了 circadian 节律异常与青少年MDD的关联机制，PER和SCN-OFC连接可作为生物标志物。

　　这项研究探讨了青少年抑郁症与昼夜节律失调之间的关系，特别是昼夜节律相关蛋白（如PER、CRY、CIART和TIMELESS）以及下丘脑视交叉上核（SCN）与大脑其他区域的功能连接（FC）的变化。研究结果揭示了抑郁症严重程度与昼夜节律失调之间存在紧密联系，并提出了PER和SCN与眶额叶皮层（OFC）之间的功能连接可能是抑郁症的潜在生物标志物。通过综合分析临床评估、血液样本检测和磁共振成像（MRI）数据，研究团队深入揭示了昼夜节律在青少年心理健康中的作用机制。

### 研究背景

抑郁症是一种严重的心理健康障碍，其特征是持续的低落情绪和对日常活动失去兴趣。根据全球疾病负担研究，抑郁症在所有精神疾病中排在首位，对个人和社会造成巨大影响。在青少年时期，由于身体和心理发展的关键阶段，抑郁症的患病率近年来显著上升。早期发作的抑郁症往往预示着较差的长期预后，因此及时有效的治疗对于改善青少年心理健康至关重要。然而，目前超过一半的青少年患者对一线治疗方法的反应不理想，这可能与误诊或治疗策略不当有关。因此，深入理解抑郁症的病理机制和潜在的生物标志物具有重要意义。

昼夜节律的紊乱已被认为是抑郁症的重要生物标志物之一，同时也可能在抑郁症的发生过程中起到中介作用。多项研究表明，抑郁症期间，包括睡眠、体温、情绪状态和激素分泌在内的日常节律模式会发生显著变化。情绪相关的神经网络，如边缘系统、单胺类神经递质系统以及下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，均受到昼夜节律的影响。然而，每个系统对昼夜节律的反应机制可能有所不同。此外，抑郁症状的严重程度与昼夜节律紊乱的程度之间存在直接相关性，这表明昼夜节律在抑郁症的病理过程中具有重要作用。

在青少年时期，昼夜节律会经历显著变化，使得他们更容易受到环境中的时间信号（zeitgebers）影响，尤其是人工光源。研究发现，青少年在晚上11点至12点的光暴露会显著抑制褪黑素的分泌，从而导致昼夜节律的改变，表现为相位偏移、振幅减弱以及警觉性和情绪调节能力受损。此外，从工作日到周末的作息变化可能会加剧内部生物钟的相位滞后，这种现象被称为“社会时差”。在青少年中，这种现象尤为常见，因为他们的日常作息和睡眠模式更容易受到环境因素的干扰。如果这些变化持续存在，生物节律与行为节律之间的同步性可能会被破坏，从而导致对青少年心理健康的负面影响。

近年来，通过综合研究人类群体和动物模型，研究者发现青少年时期的睡眠结构和昼夜节律的紊乱可能对大脑发育产生深远影响。同时，这些紊乱还可能增强个体对抑郁症的易感性。因此，青少年时期被认为是抑郁症易感性受到昼夜节律调控的关键阶段。

### 研究方法

研究团队招募了165名参与者，包括114名首次发作且未接受药物治疗的青少年抑郁症患者和51名健康对照者。所有参与者都完成了临床评估、静脉血样采集以检测昼夜节律相关蛋白（如CLOCK、BMAL1、CRY、PER、CIART和TIMELESS）以及脑部磁共振成像（MRI）检查。研究首先分析了不同组别中昼夜节律相关蛋白的水平差异，然后通过以双侧SCN为种子点的全脑、体素级功能连接分析，比较了两组之间的功能连接差异。此外，还进行了相关性分析和中介分析，以探讨功能连接在昼夜节律相关蛋白与抑郁症之间的潜在作用。

### 研究结果

研究结果显示，抑郁症患者表现出较低的节律灵活性和较高的节律振幅。同时，抑郁症患者中CRY、CIART和PER的水平较低，而TIMELESS的水平较高。神经影像学分析表明，抑郁症患者中左SCN与左内侧眶额叶皮层（OFC）之间的功能连接显著减弱。此外，PER的水平与SCN-OFC功能连接呈正相关，同时与抑郁症状呈负相关。SCN-OFC功能连接还与抑郁严重程度呈负相关。中介分析进一步揭示，SCN-OFC功能连接在昼夜节律相关蛋白改变与抑郁症状之间的关系中起到了中介作用。

这些结果表明，青少年抑郁症的严重程度与昼夜节律的紊乱存在密切关联。同时，PER和SCN-OFC之间的功能连接可能成为青少年抑郁症的潜在生物标志物。通过这些发现，研究团队为理解抑郁症的病理机制提供了新的视角，并为未来开发针对青少年抑郁症的治疗方法提供了理论依据。

### 研究意义

这项研究首次将昼夜节律相关蛋白的检测与影像学方法相结合，以探讨青少年抑郁症的潜在机制。研究发现，抑郁症患者的昼夜节律调节能力受损，表现为节律振幅的增加和节律稳定性的下降，以及昼夜节律相关蛋白的异常表达。此外，SCN与OFC之间的功能连接在抑郁症患者中表现出更大的损害，这可能与抑郁症状的产生有关。PER的水平与SCN-OFC功能连接之间存在正相关，而这种功能连接的减弱又与抑郁症状的加重有关。因此，PER可能通过影响SCN-OFC功能连接来影响抑郁症状的严重程度。

这些发现不仅加深了我们对青少年抑郁症与昼夜节律紊乱之间关系的理解，还为未来的治疗策略提供了新的方向。例如，通过干预SCN-OFC功能连接，或者通过调节PER的表达，可能有助于改善青少年抑郁症的临床表现。此外，研究还强调了在青少年时期，昼夜节律的紊乱可能对情绪调节和心理健康产生深远影响，因此需要更加关注这一时期的生物节律变化。

### 研究设计与参与者信息

研究团队共招募了165名参与者，包括114名首次发作且未接受药物治疗的青少年抑郁症患者和51名健康对照者。所有研究程序均在山西医科大学第一医院的精神科进行。研究获得了山西医科大学第一医院伦理委员会的批准，批准号为K062，伦理批准日期为2020年9月16日，确保研究符合相应的伦理规范。所有参与者均签署了知情同意书，以保证其参与的自愿性和合法性。

在参与者的基线特征和临床表现方面，研究发现两组之间在性别、年龄和受教育年限方面存在显著差异。这些变量被考虑为后续分析的协变量。与健康对照组相比，抑郁症患者表现出更高的汉密尔顿抑郁量表（HAMD-24）评分，表明其抑郁症状更为严重。此外，研究还发现，抑郁症患者的睡眠质量和情绪调节能力较差，进一步支持了昼夜节律紊乱在抑郁症发生过程中的作用。

### 讨论

这项研究首次整合了昼夜节律相关蛋白的检测和影像学方法，以探讨青少年抑郁症的潜在机制。研究发现，抑郁症患者在调节昼夜节律方面存在障碍，具体表现为节律振幅的增加和节律稳定性的下降，以及昼夜节律相关蛋白的异常表达。此外，SCN与OFC之间的功能连接在抑郁症患者中表现出更大的损害，这可能与抑郁症状的产生有关。PER的水平与SCN-OFC功能连接之间存在正相关，而这种功能连接的减弱又与抑郁症状的加重有关。因此，PER可能通过影响SCN-OFC功能连接来影响抑郁症状的严重程度。

这些发现不仅加深了我们对青少年抑郁症与昼夜节律紊乱之间关系的理解，还为未来的治疗策略提供了新的方向。例如，通过干预SCN-OFC功能连接，或者通过调节PER的表达，可能有助于改善青少年抑郁症的临床表现。此外，研究还强调了在青少年时期，昼夜节律的紊乱可能对情绪调节和心理健康产生深远影响，因此需要更加关注这一时期的生物节律变化。

研究还指出，尽管已有大量研究探讨了抑郁症与昼夜节律之间的关系，但很少有研究直接关注昼夜节律相关蛋白在抑郁症中的作用。因此，本研究填补了这一研究空白，为理解抑郁症的生物基础提供了新的证据。此外，研究还发现，SCN与OFC之间的功能连接在抑郁症患者中表现出更大的损害，这可能与抑郁症状的产生有关。这一发现对于未来开发针对青少年抑郁症的治疗方法具有重要意义。

### 结论

本研究揭示了青少年抑郁症的严重程度与昼夜节律紊乱之间的紧密联系。同时，研究还表明，PER和SCN-OFC之间的功能连接可能成为青少年抑郁症的潜在生物标志物。在特定方面，研究首次报告了在青少年抑郁症患者中，SCN与OFC之间的功能连接存在更大的损害，而PER可能通过影响这种功能连接来影响抑郁症状的严重程度。这些发现为未来开发针对青少年抑郁症的治疗方法提供了理论依据，也可能有助于更早地识别抑郁症的高风险人群，并制定个性化的干预策略。

研究还强调了在青少年时期，昼夜节律的紊乱可能对心理健康产生深远影响。因此，需要更加关注这一时期的生物节律变化，并探索如何通过改善昼夜节律来预防或缓解抑郁症。此外，研究还发现，昼夜节律相关蛋白的异常表达可能与抑郁症的发生有关，这表明这些蛋白可能成为抑郁症的潜在生物标志物。未来的研究可以进一步探讨这些蛋白在抑郁症中的具体作用机制，以及它们在不同抑郁症亚型中的表达差异。

### 研究贡献

本研究的创新之处在于首次将昼夜节律相关蛋白的检测与影像学方法相结合，以探讨青少年抑郁症的潜在机制。通过这种方法，研究团队不仅发现了抑郁症患者在调节昼夜节律方面存在障碍，还揭示了SCN与OFC之间的功能连接在抑郁症中的重要作用。此外，研究还采用了中介分析，以探讨昼夜节律相关蛋白与抑郁症状之间的潜在关系。这些方法的综合应用，使得研究能够更全面地揭示抑郁症的病理机制。

研究还发现，PER可能通过影响SCN-OFC功能连接来影响抑郁症状的严重程度。这一发现为未来的治疗策略提供了新的思路，即通过调节PER的表达或改善SCN-OFC功能连接，可能有助于改善青少年抑郁症的临床表现。此外，研究还强调了在青少年时期，昼夜节律的紊乱可能对心理健康产生深远影响，因此需要更加关注这一时期的生物节律变化，并探索如何通过改善昼夜节律来预防或缓解抑郁症。

### 未来研究方向

尽管本研究提供了重要的证据，但仍有一些问题需要进一步探讨。例如，昼夜节律相关蛋白在不同抑郁症亚型中的表达差异尚未明确，因此未来的研究可以进一步探讨这些蛋白在不同亚型中的作用机制。此外，SCN与OFC之间的功能连接是否在所有抑郁症患者中都表现出类似的损害，或者是否在不同个体中存在差异，也是未来研究需要关注的方向。

此外，研究还发现，PER的水平与SCN-OFC功能连接之间存在正相关，而这种功能连接的减弱又与抑郁症状的加重有关。因此，未来的研究可以进一步探讨PER在调节功能连接中的具体作用机制，以及其在不同抑郁症患者中的表达差异。同时，研究还指出，SCN与OFC之间的功能连接在抑郁症患者中表现出更大的损害，这可能与抑郁症状的产生有关。因此，未来的研究可以进一步探讨这种功能连接在抑郁症中的具体作用机制，以及其在不同个体中的表达差异。

### 研究的现实意义

这项研究的现实意义在于，它为理解青少年抑郁症的生物基础提供了新的视角。通过揭示PER和SCN-OFC功能连接在抑郁症中的作用，研究团队为未来的治疗方法提供了理论依据。此外，研究还强调了在青少年时期，昼夜节律的紊乱可能对心理健康产生深远影响，因此需要更加关注这一时期的生物节律变化，并探索如何通过改善昼夜节律来预防或缓解抑郁症。

在临床实践中，这些发现可能有助于更早地识别抑郁症的高风险人群，并制定个性化的干预策略。例如，通过检测PER的水平或SCN-OFC功能连接的变化，可以更准确地评估青少年抑郁症的严重程度，并为治疗提供依据。此外，研究还发现，改善SCN-OFC功能连接可能有助于缓解抑郁症状，这表明通过调节这一功能连接，可能成为一种新的治疗策略。

### 研究的局限性

尽管本研究提供了重要的证据，但仍存在一些局限性。首先，研究样本量相对较小，可能影响结果的普遍性。其次，研究仅关注了特定的昼夜节律相关蛋白和功能连接，可能忽略了其他相关蛋白和脑区的潜在作用。此外，研究中未考虑其他可能影响昼夜节律和抑郁症的因素，如遗传背景、环境因素或心理社会压力。因此，未来的研究需要进一步扩大样本量，并探索更多相关蛋白和脑区的作用，以更全面地理解抑郁症的生物基础。

此外，研究还发现，PER的水平与SCN-OFC功能连接之间存在正相关，而这种功能连接的减弱又与抑郁症状的加重有关。因此，未来的研究可以进一步探讨PER在调节功能连接中的具体作用机制，以及其在不同抑郁症患者中的表达差异。同时，研究还指出，SCN与OFC之间的功能连接在抑郁症患者中表现出更大的损害，这可能与抑郁症状的产生有关。因此，未来的研究可以进一步探讨这种功能连接在抑郁症中的具体作用机制，以及其在不同个体中的表达差异。

### 研究的潜在应用

本研究的潜在应用在于，它为青少年抑郁症的早期诊断和治疗提供了新的生物标志物。例如，PER的水平和SCN-OFC功能连接的变化可能成为评估青少年抑郁症严重程度的指标。此外，研究还发现，改善SCN-OFC功能连接可能有助于缓解抑郁症状，这表明通过调节这一功能连接，可能成为一种新的治疗策略。因此，未来的研究可以进一步探索这些生物标志物在临床中的应用，以及如何通过干预这些生物标志物来改善青少年抑郁症的临床表现。

此外，研究还强调了在青少年时期，昼夜节律的紊乱可能对心理健康产生深远影响，因此需要更加关注这一时期的生物节律变化，并探索如何通过改善昼夜节律来预防或缓解抑郁症。在临床实践中，这些发现可能有助于更早地识别抑郁症的高风险人群，并制定个性化的干预策略。例如，通过检测PER的水平或SCN-OFC功能连接的变化，可以更准确地评估青少年抑郁症的严重程度，并为治疗提供依据。

### 研究的科学价值

这项研究具有重要的科学价值，因为它首次将昼夜节律相关蛋白的检测与影像学方法相结合，以探讨青少年抑郁症的潜在机制。通过这种方法，研究团队不仅发现了抑郁症患者在调节昼夜节律方面存在障碍，还揭示了SCN与OFC之间的功能连接在抑郁症中的重要作用。此外，研究还采用了中介分析，以探讨昼夜节律相关蛋白与抑郁症状之间的潜在关系。这些方法的综合应用，使得研究能够更全面地揭示抑郁症的生物基础。

研究还发现，PER可能通过影响SCN-OFC功能连接来影响抑郁症状的严重程度。这一发现为未来的治疗方法提供了新的思路，即通过调节PER的表达或改善SCN-OFC功能连接，可能有助于改善青少年抑郁症的临床表现。此外，研究还强调了在青少年时期，昼夜节律的紊乱可能对心理健康产生深远影响，因此需要更加关注这一时期的生物节律变化，并探索如何通过改善昼夜节律来预防或缓解抑郁症。

### 研究的未来展望

未来的研究可以进一步探讨这些发现的临床应用，以及如何通过干预这些生物标志物来改善青少年抑郁症的临床表现。例如，研究可以探索如何通过调节PER的表达或改善SCN-OFC功能连接来缓解抑郁症状。此外，研究还可以进一步探讨这些生物标志物在不同抑郁症亚型中的表达差异，以更全面地理解抑郁症的生物基础。

同时，研究还发现，SCN与OFC之间的功能连接在抑郁症患者中表现出更大的损害，这可能与抑郁症状的产生有关。因此，未来的研究可以进一步探讨这种功能连接在抑郁症中的具体作用机制，以及其在不同个体中的表达差异。此外，研究还可以进一步探讨这些功能连接是否在不同类型的抑郁症中都表现出相似的变化，或者是否在某些亚型中更为显著。

这些研究的综合应用，不仅有助于理解抑郁症的生物基础，还可能为未来的治疗方法提供新的方向。例如，通过调节SCN-OFC功能连接，或者通过改善昼夜节律，可能成为一种新的治疗策略。此外，研究还可以进一步探讨这些生物标志物在不同年龄段的表达差异，以更全面地理解抑郁症的发育轨迹。

### 研究的总结

本研究通过整合昼夜节律相关蛋白的检测和影像学方法，揭示了青少年抑郁症与昼夜节律紊乱之间的紧密联系。研究发现，抑郁症患者表现出较低的节律灵活性和较高的节律振幅，同时在CRY、CIART和PER的水平上出现下降，而TIMELESS的水平则上升。此外，SCN与OFC之间的功能连接在抑郁症患者中表现出更大的损害，这可能与抑郁症状的加重有关。PER的水平与SCN-OFC功能连接呈正相关，而这种功能连接的减弱又与抑郁症状的加重有关，因此PER可能通过影响SCN-OFC功能连接来影响抑郁症状的严重程度。

这些发现不仅加深了我们对青少年抑郁症与昼夜节律紊乱之间关系的理解，还为未来的治疗方法提供了新的思路。例如，通过调节PER的表达或改善SCN-OFC功能连接，可能有助于缓解青少年抑郁症的临床表现。此外，研究还强调了在青少年时期，昼夜节律的紊乱可能对心理健康产生深远影响，因此需要更加关注这一时期的生物节律变化，并探索如何通过改善昼夜节律来预防或缓解抑郁症。