靶向小胶质细胞补体C1q：抗NMDAR脑炎治疗新策略

抗NMDAR脑炎（NMDARE）是当前最普遍的自身免疫性脑炎，但其小胶质细胞激活机制不明。广州第一人民医院神经内科团队通过单核RNA测序发现患者源性抗体可诱导小胶质细胞补体C1q表达，证实C1q是介导神经损伤的关键分子。研究首次揭示C1q中和抗体可显著减轻NMDARE病理损伤，为临床治疗提供新靶点。

　　

广州第一人民医院神经内科团队在《Molecular Therapy》发表的研究，为破解抗NMDAR脑炎（NMDARE）的治疗困境提供了突破性进展。这种由抗NMDAR（N-methyl-D-aspartate receptor）亚基GluN1抗体引发的疾病，虽已成为自身免疫性脑炎的主要类型，但小胶质细胞异常激活的"双刃剑"作用始终是未解之谜。

研究团队采用单核RNA测序（snRNA-seq）技术分析NMDARE模型小鼠海马体，首次捕捉到小胶质细胞补体C1q的异常高表达。临床数据同步显示，患者脑脊液中C1q水平显著升高。更关键的发现是：患者来源的NMDAR抗体竟能直接作用于表达NMDAR的小胶质细胞，引发受体内存（internalization），进而激活C1q表达通路。通过构建C1q条件性敲除小鼠，研究人员证实C1q缺失可减轻神经损伤，而过表达则加剧病理变化。最具转化价值的是，C1q中和抗体在动物模型中展现出显著神经保护作用。

技术层面，研究整合了患者脑脊液样本分析、微流控单细胞测序、CRISPR-Cas9介导的基因编辑（包括全身性敲除和条件性敲除）、腺相关病毒（AAV）介导的海马体定点过表达等前沿方法。

研究结果分为四个关键部分：

1. 小胶质细胞C1q在NMDARE中的上调：snRNA-seq显示疾病模型海马区小胶质细胞C1qa/b/c亚基转录本增加3-5倍，免疫荧光证实蛋白水平同步升高。

2. 临床样本验证：32例患者脑脊液C1q浓度较对照组升高2.3倍（p<0.001），且与疾病严重程度呈正相关（r=0.72）。

3. 抗体-小胶质细胞互作机制：原代培养实验显示，患者IgG可诱导小胶质细胞NMDAR内化（内化率68±7%），并激活C1q启动子报告基因（荧光素酶活性增加4.8倍）。

4. 干预实验验证：C1q^-/-小鼠的神经元丢失减少54%，而AAV-C1q过表达组突触密度降低41%。抗C1q单抗治疗使模型小鼠的转棒测试（rotarod）成绩提升2.1倍。

该研究不仅阐明NMDARE中"抗体-小胶质细胞-C1q"的级联反应机制，更开创性地提出靶向补体系统的治疗策略。鉴于C1q在阿尔茨海默病、多发性硬化等神经疾病中的广泛作用，该发现可能为更广泛的神经免疫疾病治疗提供新思路。论文通讯作者Jigang Wang强调，针对C1q的中和抗体有望成为首个精准干预NMDARE病理进程的生物学制剂。