BRF2双等位基因突变通过破坏氧化还原稳态导致综合征型免疫缺陷与发育障碍的病因学机制研究

本研究针对TFIIB相关因子2(BRF2)突变相关遗传疾病的分子机制不明问题，通过全外显子测序和单细胞RNA测序技术，首次发现BRF2双等位基因变异通过损害RNA聚合酶III(Pol III)转录活性，导致GPX1/GPX4等氧化还原调控基因表达异常，揭示了BRF2功能障碍引发氧化还原稳态失衡是导致血液免疫异常和发育障碍的新机制，为相关疾病的临床诊治提供了重要理论依据。

　　

在生命科学领域，RNA聚合酶III(Pol III)作为负责转录tRNA、5S rRNA等非编码RNA的关键酶，其功能异常与多种疾病密切相关。然而，作为Pol III转录复合物重要组成部分的TFIIB相关因子2(BRF2)，其突变导致的遗传性疾病及其分子机制却长期未被阐明。这一知识空白严重制约了相关疾病的诊断和治疗。近期，韩国中央大学(Chung-Ang University)生命科学系的研究团队在《Molecular Therapy》发表重要研究成果，首次揭示了BRF2双等位基因突变通过破坏氧化还原稳态导致综合征型免疫缺陷与发育障碍的分子机制。

研究人员采用全外显子测序技术鉴定患者BRF2变异，通过单细胞RNA测序分析患者全血细胞基因表达谱，结合体外细胞功能实验验证突变影响。研究对象为具有复合杂合BRF2变异的家系患者，临床表现为多系统异常、恶性肿瘤和原发性免疫缺陷。

研究首先通过"Identification of biallelic BRF2 variants in a patient with syndromic immunodeficiency"部分证实，患者携带的BRF2变异破坏了与TATA盒结合蛋白(TBP)的相互作用。随后的"Defective Pol III transcription in BRF2 variant-expressing cells"显示突变导致Pol III转录活性显著降低。关键的"BRF2 dysfunction impairs redox homeostasis"部分发现，BRF2变异特异性影响GPX1和GPX4等抗氧化酶基因表达，造成氧化还原稳态失衡。"Clinical manifestations and long-term outcomes"详细记录了患者从儿童期反复感染、低丙种球蛋白血症到青春期发生低级别B细胞淋巴瘤的病程演变。

结论部分强调，该研究首次建立了BRF2-Pol III-氧化还原稳态轴的功能关联，阐明了BRF2突变导致多系统异常的分子机制。特别值得注意的是，患者免疫缺陷症状随年龄改善但恶性肿瘤风险增加的现象，提示BRF2功能障碍可能具有发育阶段特异性影响。这些发现不仅为理解Pol III相关疾病的发病机制提供了新视角，也为开发针对氧化还原失衡的干预策略指明了方向。研究采用的单细胞转录组分析技术为解析免疫细胞异质性提供了有力工具，而GPX1/GPX4作为潜在治疗靶点的发现则具有重要临床转化价值。