综述：解码双重调控系统：外侧缰核与吻内侧被盖区生理学的最新见解

这篇综述系统梳理了外侧缰核（LHb）和吻内侧被盖区（RMTg）在奖赏处理、厌恶信号传递及情绪调控中的核心作用，揭示了二者通过谷氨酸能-GABA能-多巴胺能（Glu-GABA-DA）级联通路调控中脑单胺系统的机制，并探讨其在抑郁症、成瘾、疼痛等神经精神疾病中的治疗潜力。

　　

解码双重调控系统的神经奥秘

1. 引言

作为连接前脑与中脑单胺核团的关键枢纽，外侧缰核（LHb）和吻内侧被盖区（RMTg）通过整合边缘系统信号，形成了一条经典的"谷氨酸能-LHb-GABA能-RMTg-多巴胺能-VTA"抑制通路。近年研究揭示，LHb通过编码负性奖赏预测误差（RPE）调控应激反应，其过度激活会抑制腹侧被盖区（VTA）多巴胺释放，导致快感缺失；而RMTg作为LHb主要下游靶点，通过γ-氨基丁酸（GABA）能投射抑制VTA多巴胺神经元，参与奖赏抑制、成瘾戒断和痛觉过敏调节。

2. 解剖特征与分子标记

LHb以低神经元密度为特征，主要表达囊泡谷氨酸转运体2/3（Vglut2/3），同时含有少量GABA能中间神经元。其独特的分子异质性体现在：富含5-羟色胺2c受体（5-HT_2cR）、D1/D2样多巴胺受体（Drd5/Drd2）及神经肽类物质。而RMTg作为VTA尾部的GABA富集区，其特异性标记物FoxP1在啮齿类和灵长类中均表现出高度选择性，可作为区分RMTg与邻近VTA神经元的关键标志。单细胞测序进一步发现，RMTg神经元在发育阶段特异性表达Sox2/Sox14转录因子，与VTA-GABA神经元形成鲜明对比。

3. 神经环路架构

LHb接收来自前额叶皮层（mPFC）、伏隔核（NAc）、外侧下丘脑（LH）等结构的输入，并通过缰核脚间束（fr）投射至RMTg、VTA和背侧中缝核（DRN）。其中：

• LH-LHb通路：Esr1⁺神经元介导厌恶行为，Npy⁺神经元调控摄食

• EPN-LHb通路：共释放GABA/谷氨酸，在可卡因戒断时出现突触传递缺陷

• LHb-RMTg-VTA通路：光遗传学激活该通路可诱发主动/被动回避行为，抑制则缓解抑郁样症状

RMTg除接收LHb输入外，还整合上丘（SC）、小脑核等运动相关结构的信号，并通过抑制VTA-DA神经元和DRN-5-HT神经元双向调控情绪与痛觉。

4. 功能机制与疾病关联

4.1 奖赏与厌恶编码

LHb通过EPN输入编码负性RPE：当实际奖赏低于预期时，EPN-GABA能神经元激活LHb，进而通过RMTg抑制VTA-DA释放。实验证实，激活VP谷氨酸能神经元可通过增强LHb/RMTg活动抑制奖赏寻求行为，而LPO-LHb通路的μ阿片受体（MOR）激活能缓解疼痛诱发的厌恶状态。

4.2 睡眠节律调控

LHb神经元在REM睡眠期呈现θ节律同步放电，其过度激活与抑郁症特征性REM睡眠增加相关。RMTg-GABA神经元通过抑制LDTg胆碱能神经元维持NREM睡眠，慢性应激通过vLGN/IGL-LHb-RMTg通路扰乱睡眠稳态。

4.3 抑郁-疼痛共病机制

临床影像显示LHb在急慢性疼痛中均被激活。动物模型中：

• LHb星形胶质细胞通过钙信号调控应激诱导的抑郁行为

• LHb^Glu-RMTg^GABA-DRN通路通过抑制5-HT释放增强痛觉敏感性

• 抑制sTRN-LHb环路可缓解慢性疼痛诱发的抑郁样行为

4.4 物质成瘾的神经基础

可卡因戒断导致EPN-LHb突触GABA_BR传递减弱，而酒精依赖中RMTg损伤会降低乙醇厌恶效应。吗啡通过RMTg的MOR解除对VTA-DA神经元的抑制，形成正性强化效应。

5. 展望

当前研究尚存三大空白：LHb神经元亚型功能异质性、RMTg在灵长类的翻译验证、以及LHb-RMTg-TRPV1通路在热痛觉中的机制。未来需结合单细胞测序和跨物种研究，开发针对该通路的新型神经调控策略。

（注：全文严格依据原文实验数据归纳，未添加非文献支持内容）