综述：线粒体DNA释放与cGAS-STING通路激活：抗肿瘤免疫的新见解

这篇综述系统阐述了线粒体DNA（mtDNA）泄漏激活cGAS-STING（环鸟苷酸-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激因子）通路在肿瘤免疫中的双重作用。作者Ghfren S. Aloraini深入探讨了mtDNA作为损伤相关分子模式（DAMP）通过调控I型干扰素（IFN-I）分泌、树突状细胞成熟和T细胞浸润影响肿瘤微环境（TME），并揭示了靶向该通路（如STING激动剂联合检查点阻断）的免疫治疗新策略。

　　

线粒体DNA释放与免疫感知的分子机制

线粒体DNA（mtDNA）作为16.5kb的环状双链分子，编码13种电子传递链亚基。当细胞遭遇基因组不稳定、代谢压力或治疗损伤时，mtDNA通过线粒体外膜通透化（MOMP）或自噬缺陷泄漏至胞质，被cGAS识别为危险信号。这种识别触发cGAS二聚化并催化合成第二信使2'3'-cGAMP，进而激活STING-TBK1-IRF3信号轴，诱导IFN-β等促炎因子产生。

肿瘤免疫中的双刃剑效应

在早期肿瘤中，mtDNA-cGAS-STING通路的激活促进CD8⁺ T细胞和NK细胞浸润，增强免疫监视。但持续激活可能导致TME中髓系抑制细胞（MDSC）扩增和PD-L1上调，形成免疫抑制性微环境。有趣的是，肿瘤细胞通过TREX1核酸酶降解mtDNA或表观沉默STING来逃避免疫识别。

治疗策略的创新突破

最新研究显示，稳定mtDNA的化合物（如线粒体抗氧化剂）与STING激动剂（ADU-S100）联用可增强放疗/化疗的免疫原性细胞死亡效应。在黑色素瘤模型中，mtDNA诱导的NETs形成被证明能促进肿瘤转移，而DNase I处理可逆转这一过程。

未来挑战与方向

尽管临床前研究显示STING激动剂与抗PD-1抗体具有协同效应，但实体瘤的异质性和免疫抑制屏障仍是重大挑战。开发肿瘤靶向的mtDNA载体和时空可控的STING调节剂将成为下一代免疫治疗的关键。

结语

mtDNA-cGAS-STING轴如同细胞内的"分子警报器"，其精确调控将决定抗肿瘤免疫的成败。从理解mtDNA释放的动力学到开发微环境特异性干预手段，这一领域正在改写癌症免疫治疗的范式。