抗骨吸收二氢菲类化合物Coelonin通过调控Src激酶抑制破骨细胞形成和滑膜炎症缓解关节炎性骨破坏

本研究揭示了天然二氢菲类化合物Coelonin（COE）通过直接靶向Src激酶，双重抑制破骨细胞（OC）分化和滑膜成纤维细胞（FLS）炎症激活的作用机制。实验证实COE能阻断RANKL诱导的OC成熟和IL-1β触发的FLS炎症反应，在胶原诱导关节炎（CIA）模型中显著缓解骨侵蚀。网络药理学结合分子对接发现COE通过氢键结合Src激酶结构域，抑制其磷酸化及下游MAPK/PI3K/AKT/GSK3β信号通路，为类风湿关节炎（RA）治疗提供了新型双功能候选药物。

　　

亮点

材料与试剂

COE分离自我们前期研究中的云南石仙桃（Pholidota leveilleana Schltr.）。胎牛血清（FBS）、α-MEM和DMEM培养基购自Gibco公司。可溶性RANKL购自R&D Systems。Src、p-Src、His标签抗体等购自Cell Signaling Technology公司。

COE抑制RANKL诱导的BMMs向成熟OCs分化

图1A展示了COE的化学结构。通过RANKL诱导骨髓单核巨噬细胞（BMMs）分化为OCs的模型评估发现，COE在10 μM以下浓度无细胞毒性（图1B）。图1C-F显示，COE（4/8 μM）可剂量依赖性地减少抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）阳性多核OCs形成，并显著抑制骨吸收陷窝面积（*p<0.01）。

讨论

类风湿关节炎（RA）的核心病理特征是OC介导的骨侵蚀和FLS驱动的滑膜炎症。本研究发现COE能同时靶向这两个关键环节：通过直接结合Src激酶（结合能-8.5 kcal/mol），抑制其自磷酸化及下游MAPK/PI3K/AKT/GSK3β信号级联反应。这种双靶点作用模式使其在CIA模型中展现出优于临床药物甲氨蝶呤（MTX）的骨保护效果，为开发新型抗RA天然药物提供了理论依据。

结论

本研究首次阐明二氢菲类天然产物COE通过"一石二鸟"机制——既抑制OC骨吸收又缓解滑膜炎症，其核心在于直接靶向调控Src激酶活性。这种独特作用模式使其成为治疗RA相关骨破坏的潜在候选药物，也为罕见骨架天然产物的药用开发提供了范例。