综述：肝外胆管癌的组织病理学、免疫组织化学和分子诊断学现状

这篇综述系统阐述了肝外胆管癌（eCCA）的最新研究进展，涵盖解剖学分类（iCCA/pCCA/dCCA）、流行病学特征（5年生存率8.5-25%）、分子特征（KRAS/TP53/IDH1突变）及诊断挑战，特别强调免疫组化（IHC）和靶向治疗在改善预后中的潜力。

　　

引言

胆管癌（CCA）作为起源于胆管上皮的高度侵袭性肿瘤，占胃肠道恶性肿瘤的3%，按解剖位置分为肝内型（iCCA）、肝门部型（pCCA）和远端型（dCCA）。其中pCCA和dCCA统称肝外胆管癌（eCCA），占CCA病例的70-90%，中位诊断年龄70岁且男性居多。尽管eCCA因胆道梗阻症状更易早期发现，但仍有约55%患者确诊时已进展至III-IV期，5年生存率不足25%。

临床特征与风险因素

eCCA典型表现为梗阻性黄疸，常伴CA19-9升高。其风险谱呈现显著亚型差异：pCCA/dCCA与胆石症、慢性胰腺炎强相关，而iCCA则更多关联病毒性肝炎和肝硬化。值得注意的是，肥胖已被确认为跨亚型的独立风险因素。

分子诊断突破

基因组学研究揭示iCCA与eCCA的分子分异：IDH1/2突变和FGFR2融合是iCCA的标志性改变（分别占13-30%和11-45%），而eCCA则以KRAS（30-40%）、TP53（15-20%）和SMAD4（20%）突变为主。这些发现为开发亚型特异性靶向药物（如IDH抑制剂）提供了理论依据。

病理诊断困境

组织取样受限是eCCA诊断的主要瓶颈。细针穿刺（FNA）常因促纤维间质反应导致假阴性，此时需依赖免疫组化组合（如CK7/CK19/CD56）辅助鉴别。特别值得注意的是，约10%病例存在组织学与分子诊断不一致现象，凸显多模态诊断的必要性。

治疗前景

靶向治疗正在改写CCA治疗格局：iCCA患者使用FGFR抑制剂后中位生存期显著延长至16.7个月，而dMMR患者对免疫检查点抑制剂的应答率为35-40%。未来研究需着力解决eCCA靶点稀缺（仅5%适用现有靶向药）和原发耐药机制等关键问题。

结论

随着分子分型技术的精进，胆管癌诊疗正从解剖定位导向迈向分子特征驱动的精准模式。建立标准化免疫组化流程、开发eCCA特异性生物标志物，将成为改善这一"沉默杀手"预后的关键突破口。