HPV相关宫颈上皮内瘤变3级与鳞状细胞癌的免疫-肿瘤基因转录组特征比较：揭示侵袭潜能的分子标志

宫颈癌是全球女性第四大常见癌症，但对其肿瘤微环境(TME)转录组的认识仍有限。本研究通过比较HPV阳性宫颈鳞状细胞癌(CSCC)和宫颈上皮内瘤变3级(CIN 3)中168个免疫、癌基因和抑癌基因的表达谱，发现55个共表达基因与癌症通路、炎症反应和细胞迁移相关，提示CIN 3在分子水平已具备类似CSCC的侵袭特征，为早期干预提供了新靶点。

　　

宫颈癌是全球女性健康的重要威胁，每2分钟就有一名女性因此死亡。虽然已知高危型人乳头瘤病毒(hrHPV)感染是主要诱因，但关于宫颈鳞状细胞癌(CSCC)及其癌前病变——宫颈上皮内瘤变3级(CIN 3)的肿瘤微环境转录特征仍知之甚少。尤其令人关注的是，约40%未经治疗的CIN 3可能进展为浸润癌，但预测哪些病变会恶变的分子标志尚未明确。

为解答这一关键问题，沙特阿拉伯King Fahad Medical City（国王法赫德医学城）的研究团队开展了一项创新研究，比较了HPV阳性CSCC和CIN 3病变中168个关键基因的表达模式，这些基因涉及肿瘤-免疫相互作用、炎症介质、信号转导、血管生成和凋亡等过程。研究成果发表在《Tumour Virus Research》上，揭示了CIN 3病变在分子水平已表现出与浸润癌相似的侵袭特征。

研究人员采用了多项关键技术：从37例CSCC、20例CIN 3和13例正常宫颈组织的福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)样本中提取核酸；使用SYBR Green/ROX Master Mix进行HPV基因分型；通过RT² Profiler PCR Array分析168个基因的表达谱；应用ELISA检测12种炎症细胞因子；并利用Metascape和CancerHallmarks数据库进行通路富集分析。

在"HPV基因型分布"部分，研究发现HPV-35是CSCC(70.3%)和CIN 3(45%)中最常见的基因型，显著高于全球约2%的报道率，提示该地区HPV基因型分布具有独特性。

"肿瘤炎症和免疫串扰基因表达"显示，CIN 3中CCL5、CSF2等免疫相关基因显著上调，而CSCC中促肿瘤基因如CXCL8、VEGFA表达更高，表明从免疫活跃向免疫抑制微环境的转变。

"癌基因和抑癌基因分析"发现，CASP8、BCL2L1等在CSCC中表达显著升高，提示凋亡抵抗增强；而STK11、ATM等抑癌基因在CSCC中下调更明显，显示基因组稳定性受损。

"基因聚类分析"揭示了CSCC和CIN 3中不同的基因共表达模块，其中CSCC的细胞因子/生长因子簇和CIN 3的免疫调节簇最为突出。"基因-基因相关性分析"则显示NFKB1-MYC等关键信号节点在两种病变中均存在强相关性。

"癌症标志通路富集"表明，CIN 3和CSCC共有的55个上调基因显著富集于增殖信号传导(46基因)、抵抗细胞死亡(46基因)和免疫逃逸(33基因)等癌症标志通路，证实CIN 3已具备恶性转化的分子基础。

这项研究的重要发现是：在分子水平上，CIN 3已表现出与CSCC相似的基因表达特征，特别是涉及增殖、凋亡抵抗和免疫调节的通路。研究人员因此提出"CSCC样癌"的概念，强调某些CIN 3病变可能已具备侵袭潜力。这一认识对临床实践具有双重意义：一方面为识别高风险CIN 3患者提供了潜在分子标志物；另一方面揭示了当前HPV疫苗(未覆盖HPV-35)在该地区的保护缺口。

从转化医学角度看，研究发现的关键基因如PD-L1(CD274)、VEGFA和IL-6等，既可作为预后指标，也是潜在治疗靶点。特别是HPV-35的高流行率提示，该地区可能需要调整疫苗接种策略。未来研究可进一步验证这些分子标志的预测价值，并探索针对高危CIN 3的精准干预策略。