成人乳糜泻患者无麸质饮食后仍存在内源性逆转录病毒及TRIM28/SETDB1过表达现象及其临床意义

本研究针对乳糜泻(CeD)患者长期无麸质饮食(GFD)后仍存在并发症风险的科学难题，通过检测51例成人CeD患者外周血中HERV-H/K/W-pol、SYN1/2、HERV-W-env及TRIM28/SETDB1转录水平，首次发现这些分子在GFD后仍显著过表达且存在正相关性，揭示了其可能通过表观遗传调控参与CeD持续免疫异常的机制，为开发新型治疗靶点提供理论依据。

　　

乳糜泻(Celiac Disease, CeD)作为一种由麸质蛋白引发的自身免疫性肠病，尽管无麸质饮食(Gluten-Free Diet, GFD)是目前唯一有效疗法，但约25-50%患者仍会出现持续症状或并发其他疾病。这种"治疗抵抗"现象背后隐藏着怎样的分子机制？都灵大学（University of Turin, Italy）公共卫生与儿科科学系的研究团队在《Virus Research》发表的重要研究，为我们揭开了内源性逆转录病毒(Human Endogenous Retroviruses, HERVs)与表观遗传调控因子TRIM28/SETDB1异常表达的神秘面纱。

研究背景充满戏剧性——占人类基因组8%的HERVs本是远古病毒感染的"化石"，通常处于沉默状态。但当这些"沉睡的病毒基因"被异常激活时，便可能通过分子模拟、免疫调节等机制引发炎症风暴。此前该团队已发现CeD患儿诊断时存在HERVs过表达，但关键问题悬而未决：这种异常在成人患者中是否持续？是否与表观遗传调控相关？更重要的是，GFD能否真正"驯服"这些顽固的病毒基因？

研究人员采用实时荧光定量PCR(TaqMan)技术，对51例长期GFD治疗的成人CeD患者和85例健康对照的外周血样本进行检测，重点分析HERV-H/K/W-pol、合胞素(SYN1/SYN2)、HERV-W-env以及调控因子TRIM28/SETDB1的转录水平。所有患者均通过Biagi问卷严格筛选确保GFD依从性，并排除其他干扰因素。

研究结果揭示惊人发现：

1. HERVs普遍过表达：所有检测的HERV基因（包括pol和env）在CeD组表达量显著高于健康对照(p<0.0001)，HERV-H-pol表达量中位数达2.08倍，HERV-W-env达1.74倍。

2. 表观遗传调控因子异常：TRIM28和SETDB1表达量分别升高至1.42倍和1.74倍，且与多数HERVs呈显著正相关（如SETDB1与HERV-K-pol相关系数r=0.62）。

3. 性别与肝损伤无关：表达差异无性别特异性，合并肝脂肪变性的患者也未显示额外表达改变。

讨论部分提出突破性观点：GFD虽能消除麸质刺激，却无法逆转由HERVs和TRIM28/SETDB1构成的"分子记忆"。这种持续激活可能通过多种途径维持病理状态：

• 表观遗传重编程：SETDB1作为组蛋白甲基转移酶，其过表达可能导致全基因组甲基化模式改变

• 免疫持续激活：HERV-W-env通过TLR4通路刺激炎症因子释放，形成恶性循环

• 菌群-病毒互作：肠道菌群失调可能通过NF-κB通路持续激活HERVs

该研究首次建立HERVs-TRIM28/SETDB1轴与CeD持续风险的关联，为解释GFD后并发症发生提供了全新机制。更引人深思的是，这些发现可能改写CeD治疗范式——未来或需开发针对HERVs的反义寡核苷酸、TLR抑制剂等新型疗法，而监测这些分子标志物有望实现精准预后评估。正如研究者强调，这项工作不仅揭开CeD"冰山之下"的分子景观，更为理解其他HERV相关疾病（如多发性硬化、I型糖尿病）提供了重要参考。