UM-164通过抑制磷酸戊糖途径和mTOR-SREBPs信号通路缓解斑点叉尾鮰高淀粉饮食诱导的肝脏脂质异常积累

为解决高碳水化合物饮食(HCD)引发的代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)问题，中国科学院水生生物研究所团队开展UM-164调控磷酸戊糖途径(PPP)和mTOR-SREBPs通路的研究。研究发现c-SRC抑制剂UM-164通过抑制PPP关键酶G6PD/6PGD和NADPH生成，阻断mTOR-SREBPs介导的脂质合成，显著改善肝脏脂质沉积和纤维化指标(ALT/AST)。该研究为MASLD治疗提供新靶点，发表于《Aquaculture Reports》。

　　

随着全球糖尿病和肥胖发病率攀升，高碳水化合物饮食(HCD)导致的代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)成为重大健康挑战。鱼类因先天碳水化合物不耐受特性，成为研究糖脂代谢紊乱的理想模型。中国科学院水生生物研究所、湖北洪山实验室的研究团队在《Aquaculture Reports》发表重要成果，揭示抗癌药物UM-164对HCD诱导肝损伤的保护机制。

研究采用8周喂养实验，设置对照组(CON，18%玉米淀粉)、高淀粉组(HCD，36%玉米淀粉)和干预组(HCS，HCD+20mg/kg UM-164)。通过RT-qPCR、Western blot、免疫荧光等技术，系统检测生长性能、血液生化、肝糖原/脂质代谢等指标，结合原代肝细胞过表达实验验证机制。

3.1 生长性能

UM-164虽未显著影响增重率(WGR)和特定生长率(SGR)，但使肝体比(HSI)降低15.7%，脏体比(VSI)下降11.3%，提示其可缓解内脏脂肪堆积。

3.2 血糖血脂改善

HCS组血糖和糖化血红蛋白(GHb)分别降低28.4%和34.6%，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)下降41.2%，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)提升1.8倍，证实UM-164具有显著降糖调脂作用。

3.3 磷酸戊糖途径抑制

免疫荧光显示UM-164使肝组织G6PD荧光强度降低62%，NADPH含量减少44.8%。Western blot证实c-SRC、G6PD和6PGD蛋白表达量分别下调57%、49%和53%，从分子层面阻断PPP通量。

3.4 糖原代谢调控

HCS组肝糖原含量降低39.5%，关键调控因子PPP1R3G蛋白表达下降51%。有趣的是，糖原分解酶PYGL表达进一步被抑制，提示UM-164可能通过抑制合成而非促进分解来调控糖原稳态。

3.5 脂质合成抑制

UM-164使甘油三酯(TG)和总胆固醇(T-CHO)分别减少42.3%和37.6%。机制上：①下调乙酰辅酶A羧化酶(ACC)和脂肪酸合成酶(FASN)表达；②抑制固醇调节元件结合蛋白(SREBF1/2)及其靶基因sqle、hmgcr表达。

3.6 mTOR通路干预

原代肝细胞实验证实，c-SRC过表达激活mTOR-S6激酶级联反应，而雷帕霉素共处理可逆转该效应。UM-164使磷酸化mTOR(p-mTOR)和p-S6蛋白水平分别降低61%和58%，明确其通过c-SRC-mTOR-SREBPs轴发挥作用。

3.7 肝保护效应

HCS组谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)下降52.4%和47.8%，纤维化标志物α-SMA、TGF-β表达量减少60%以上。H&E染色显示UM-164显著改善肝细胞空泡化，证实其肝保护作用。

该研究首次揭示UM-164在非哺乳动物模型中的代谢调控功能：通过双重抑制PPP和mTOR-SREBPs通路，阻断HCD诱导的"糖-NADPH-脂"代谢轴异常激活。相较于传统AMPK激活剂，c-SRC抑制剂展现出更直接的PPP调控优势，为MASLD治疗提供新思路。值得注意的是，研究建立的斑点叉尾鮰模型为糖脂代谢研究提供了新工具，而20mg/kg UM-164的饲料添加剂量为水产养殖中代谢疾病防控提供了实用参考。