综述：自身免疫性结缔组织病相关间质性肺疾病的未满足需求与新兴药物治疗

这篇综述系统探讨了自身免疫性结缔组织病相关间质性肺疾病（CTD-ILD）及其进展性肺纤维化（PPF）的临床挑战，梳理了现有糖皮质激素、免疫抑制剂和抗纤维化药物（如尼达尼布）的局限性，并重点介绍了处于Ⅲ期临床试验的新型靶向药物（如PDE4B抑制剂奈兰度司特、LPA1拮抗剂阿地帕兰等），为改善CTD-ILD/PPF的治疗困境提供了前瞻性视角。

自身免疫性结缔组织病相关间质性肺疾病的治疗突破与挑战

流行病学与疾病负担

CTD-ILD在类风湿关节炎（RA）、系统性硬化症（SSc）等疾病中的患病率差异显著（6%-56%），是导致SSc、PM/DM和RA患者早逝的主因。约25%的ILD病例与CTD相关，其中部分会发展为与特发性肺纤维化（IPF）相似的PPF，表现为肺功能持续恶化、呼吸症状加剧和早期死亡。

病理机制的双重打击

CTD-ILD的发病涉及免疫异常（如自身抗体攻击肺血管内皮）和纤维化通路（TGF-β、PDGF等）的持续激活。肺泡上皮反复损伤后，异常修复导致成纤维细胞活化和细胞外基质沉积，最终形成"蜂窝肺"。值得注意的是，SSc-ILD患者中抗拓扑异构酶抗体阳性者更易进展为PPF。

现有治疗的局限性

当前治疗方案包括糖皮质激素（如泼尼松）、免疫抑制剂（霉酚酸酯、环磷酰胺）和首个获批SSc-ILD的抗纤维化药尼达尼布。但多数药物缺乏RCT证据，仅能延缓肺功能年下降率（FVC下降减少50-150 mL/年），且存在感染风险增加等副作用。日本指南虽批准更多药物超说明书使用，但全球仍缺乏统一标准。

新兴药物的曙光

临床Ⅲ期试验中的奈兰度司特通过选择性抑制PDE4B展现双重作用：在PPF动物模型中下调IL-6/TNF-α等促纤维化因子，同时减少肺泡中性粒细胞浸润。吸入性曲前列环素可改善肺血管重塑，而LPA1拮抗剂阿地帕兰能阻断成纤维细胞迁移关键通路。贝利尤单抗（抗BAFF抗体）则针对B细胞异常活化，可能改善SSc-ILD的自身免疫基础。

精准医疗的未来方向

CTD-ILD的异质性要求个体化治疗：RA-ILD多见普通型间质性肺炎（UIP）模式，而抗MDA5抗体阳性DM-ILD需强化免疫抑制。生物标志物如KL-6和SP-D可能预测PPF进展，但现有证据等级不足。未来需结合单细胞测序等技术，开发针对特定CTD亚型的靶向方案。

未解的临床难题

尽管研究取得进展，CTD-ILD治疗仍面临三大挑战：缺乏预测PPF的可靠标志物、抗纤维化与免疫抑制的序贯方案不明确、以及药物经济学负担（尼达尼布年治疗费超3万美元）。跨学科协作和真实世界研究将成为破局关键。