基于胰岛素和IGF-1启发的自组装肽Ac-GFFY-IGF：雄激素性脱发治疗新策略

为解决雄激素性脱发（AGA）现有疗法存在的药物副作用大、复发率高及疗效有限等问题，南开大学药学院研究人员设计了一种新型IGF-1模拟肽Ac-GFFY-IGF。该肽通过整合胰岛素来源的自组装序列GFFY与IGF-1的C域活性肽，成功激活IGF-1R/PI3K/AKT通路，在小鼠模型中展现出优于米诺地尔的促毛发生长效果，为AGA治疗提供了机制创新的解决方案。

　　

雄激素性脱发（AGA）作为最常见的脱发类型，困扰着全球数亿人群。当前临床主要依靠米诺地尔和非那雄胺，但前者疗效有限，后者可能引发性功能障碍等副作用。更棘手的是，传统疗法均靶向雄激素受体（AR）通路，而近年研究发现，毛囊微型化的关键机制还涉及胰岛素样生长因子1（IGF-1）的缺失——当双氢睾酮（DHT）与AR结合后，会抑制IGF-1产生，进而阻断其下游PI3K/AKT和MAPK信号通路，最终导致毛囊干细胞活力下降。这一发现为AGA治疗提供了新思路，但IGF-1本身存在稳定性差、皮肤渗透性低等问题，制约了临床应用。

针对这一难题，南开大学药学院（State Key Laboratory of Medicinal Chemical Biology, College of Pharmacy, Nankai University）的Xingjie Hu、Zhimou Yang等研究人员另辟蹊径，从胰岛素和IGF-1的结构特征中获得灵感。他们巧妙地将胰岛素中的自组装序列Gly-Phe-Phe-Tyr（GFFY）与IGF-1的C域活性肽（GYGSSSRRAPQT）融合，设计出新型仿生肽Ac-GFFY-IGF。这项突破性成果发表在《Bioactive Materials》上，为AGA治疗提供了全新策略。

研究团队采用固相肽合成法制备目标肽，通过透射电镜（TEM）和圆二色谱（CD）表征其自组装行为，并利用微尺度热泳动（MST）技术测定其与IGF-1R的结合能力。体外实验采用原代小鼠真皮乳头（DP）细胞模型，通过CCK-8、EdU染色和流式细胞术评估促增殖和抗凋亡效应；体内实验则建立皮肤脱毛和DHT诱导的AGA小鼠模型，结合组织学分析和免疫荧光观察治疗效果。

分子设计与表征

Ac-GFFY-IGF能自组装成直径44.8±10.9 nm的纳米球，其β-折叠结构占比达90%，显著优于非组装肽Ac-IGF。关键发现是：GFFY序列不仅赋予自组装能力，还模拟了IGF-1中与受体结合的B域关键位点。分子对接显示，该肽能与IGF-1R二聚体的L1结构域、CR结构域和α-CT'结构域相互作用，结合亲和力（K_D=2.77×10^?8 M）比Ac-IGF提高10.68倍。

体外生物活性

在100 nM浓度下，Ac-GFFY-IGF使DP细胞的EdU阳性率提升至26.5%，媲美天然IGF-1（21.4%）。更突出的是，它能逆转DHT诱导的细胞凋亡，将凋亡率从26.7%降至16.4%，并显著激活IGF-1R及其下游AKT、GSK3β的磷酸化。稳定性测试显示，室温储存21天后仍保持活性，而IGF-1在第7天即完全失活。

体内治疗效果

在AGA小鼠模型中，2 μM Ac-GFFY-IGF治疗组的毛发再生速度超越临床药物米诺地尔——第14天即实现完全覆盖，再生毛干直径（36.4±7.2 μm）显著大于米诺地尔组（31.6±7.5 μm）。组织学分析揭示，该肽能促使毛囊提前进入生长期（anagen），治疗7天时毛囊长度已达415.5±54.6 μm，是对照组的4.5倍。透皮实验证实，Cy5.5标记的Ac-GFFY-IGF能有效穿透角质层，其皮肤渗透率（12.8±1.9%）远超Ac-IGF（<1%）。

这项研究开创性地通过肽自组装策略，将IGF-1的功能域模拟与药物递送难题协同解决。Ac-GFFY-IGF不仅规避了传统疗法的性副作用风险，其全天然氨基酸组成也确保了临床转化的安全性。尤为重要的是，该设计理念为其他生长因子模拟物的开发提供了范式——通过理性整合自组装模块与生物活性序列，可同步实现结构稳定、靶向递送和功能模拟。未来，这种"一石三鸟"的策略或将在组织再生、创伤修复等领域展现更广阔的应用前景。